Stressede fosterceller giver håb om kræftbehandling

Når kroppens celler deler sig hurtigt, som eksempelvis under fosterudvikling, udsættes de for kolossal stress, der i værste fald kan føre til alvorlige skader på det ufødte barn.

Heldigvis har kroppens celler en masse mekanismer til at kvalitetstjekke sig selv med, når tingene går rigtig stærkt. Derfor er de alvorlige sygdomme også ret sjældne.

Desværre er fosterceller ikke de eneste celler i kroppen, der udnytter disse mekanismer. Kræftceller gør det også, når de vokser hurtigt og uhæmmet.

Derfor er mekanismerne til cellernes kvalitetstjek nu blevet mål for et stort forskningsprojekt, der inkluderer forskere fra Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet, Skejby Sygehus og italienske forskere fra Milano. Projektet støttes af Det Frie Forskningsråd.

Arkitekten bag det nye forskningsprojekt, professor Jiri Bartek fra Kræftens Bekæmpelse, fortæller:

»Kræft har brug for kroppens cellers iboende evne til at kopiere DNA præcist og hurtigt. Ellers går kræftcellerne til grunde. Derfor vil vi finde stoffer, der kan ramme disse mekanismer og forhåbentlig gøre kræftceller mere følsomme og lettere at slå ihjel,« siger han.

Stress: Cellen kopierer tre milliarder byggesten

Grundpillen i det nye forskningsprojekt er en bedre forståelse af de mekanismer, som celler benytter sig af, når de er under replikationsstress – det vil sige, når de deler sig hurtigt.

Når en celle deler sig, skal den lave en nøjagtig kopi af DNA´ets tre milliarder byggesten.

Specielt i fosterudviklingen går processen stærkt, da cellen kun har et par timer til at kopiere hele DNA´et i. Her kan fejltagelser i kopieringen betyde, at det ufødte barnet udvikler sygdomme som nerveskader, ødelagt immunforsvar eller for tidlig aldring.

For at undgå fejl og mangler i det nylavede DNA, har cellen indlagt nogle faser i dens cellecyklus, hvor hundredevis af proteiner interagerer med DNA´et og tjekker, at alt er, som det bør være.

Proteinerne tjekker, at alle DNA´ets tre milliarder byggesten er kopieret korrekt. De tjekker også, at DNA´et er foldet, som det skal være. Og de tjekker, at miljøet inde i cellen er parat til, at cellen deler sig i to nye datterceller.

»Hvis ikke alt er, som det bør være, kan de selvsamme mekanismer også forhindre cellen i at dele sig, eller de kan få den til at begå selvmord. Under replikationsstress er der mange hundrede proteiner i spil, og vi har i dag en meget lille forståelse af deres individuelle rolle i det store perspektiv,« forklarer Jiri Bartek.

Kræft udnytter cellens eget forsvar

Hvis en celle udviser unormal adfærd eller har et DNA, der ikke ser ud, som det skal – som eksempelvis i en kræftcelle – forhindrer mekanismerne også cellen i at dele og udvikle sig. Det sker ved hjælp af såkaldte ’checkpoint-gener’.

En gang imellem finder kræftcellen dog på måder til at snyde cellens forsvarsmekanismer - blandt andet ved at sætte checkpoint-generne ud af funktion.

Det betyder, at kræftcellerne kan vokse uhæmmet og uhindret, da cellernes forsvarsværn mod dem er afvæbnet.

»Hvis kræftcellen kan undslippe fra de her mekanismer, kan den vokse. Men fordi den har inaktiveret nogle af disse checkpoints, og den samtidig er under konstant replikationsstress, vil dens genom akkumulere mutationer over tid. Mutationerne kan gøre tumoren mere aggressiv, men for mange mutationer kan slå kræftcellen ihjel. På grund af disse faktorer er tumoren afhængig af cellens resterende replikationsstress-mekanismer, der reparerer DNA´et, og som ikke er blevet sat ud af funktion,« forklarer Jiri Bartek.

Samarbejder med gær-forskere fra Milano

I forskningsprojektet vil forskerne dykke dybt i cellernes forsvarsmekanismer for at finde ud af, hvordan de enkelte proteiner interagerer, og hvordan hele systemet, der for en stor dels vedkommende er ganske ukendt, fungerer.

Målet er, at forskerne over en treårig periode kan finde muligheder for at hæmme systemet i kræftceller, så cellerne kan slås ned ved at fjerne grundlaget for en succesfuld og hurtig vækst.

I sin forskning har Jiri Bartek blandt andet allieret sig med forskere fra Milano, der er eksperter i at lokalisere gener i modelorganismen gær.

Ideen er, at forskerne først vil finde genetikken bag replikationsstress-mekanismerne i gær for derefter at lede efter lignende gener i mennesker.

»Man må gå ud fra, at noget så vigtigt som den mekanisme, der kontrollerer celledelingen, er relativt velbevaret i alle organismer. Derfor kan generne i gær hjælpe os med at finde ud af, hvad vi skal lede efter i mennesker,« siger Jiri Bartek.

Undersøger kræftknuder fra Skejby

Gær-delen er dog kun den ene del af projektet.

Ved siden af løber et samarbejde med Skejby Sygehus, der leverer store mængder klinisk materiale til forskningsprojektet i form af tumorer, der er udtaget fra patienter.

Her vil forskerne undersøge, hvilke mekanismer der er sat ud af funktion og har medført, at tumorerne er vokset.

»Biobanken er et uvurderligt redskab. Her kan vi få alle oplysninger omkring de tumorer, vi kigger på. Vi kan se, hvor i kroppen de har siddet, hvilken behandling patienten har modtaget, og om behandlingen har virket. Kombinerer vi det med de genetiske defekter i cellerne, får vi et meget bedre indblik i, hvad der slukkes for i cellerne, når kræft bryder frem,« forklarer Jiri Bartek.

Tester effekt af allerede godkendte stoffer

Endelig skal forskningen hen mod slutningen af det treårige forløb munde ud i, at forskerne kan komme helt tæt på en måde at angribe repliaktionsstress-mekanismerne i kræftceller.

Det gør de blandt andet ved at undersøge en lang række klinisk godkendte stoffer for deres evne til at påvirke netop de mekanismer, som forskerne kortlægger.

»Man har ført set, at stoffer, der er designet mod én sygdom, også virker mod andre sygdomme. Vi vil teste flere tusinde stoffers evne til at påvirke disse mekanismer i kræftceller, og forhåbentlig finder vi nogle, der kan påvirke mekanismen og gøre kræftcellerne mere sårbare,« siger Jiri Bartek.

Det videnskabelige magasin Nature Structual & Molecular Biology har for nyligt publiceret et af projektets delresultater.