Forestil dig en verden, hvor en simpel blodprøve kan afsløre, hvor stor en risiko du rent genetisk har for at udvikle kræft. Hvor lægen ud fra en kortlægning af dine gener kan fortælle dig, præcis hvilke kræftformer du er i risikozonen for at få, og hvordan du konkret kan undgå at udvikle sygdommene.
Det lyder som ren science fiction. Men faktisk kan sådan en verden nu blive til virkelighed takket være et gigantisk internationalt studie, der gennem de seneste år har jagtet genvarianter, som kan udløse bryst-, æggestok- eller prostatakræft. Forskergrupperne, hvoraf to er danske, fandt tilsammen 60 positioner i genomet, som er involveret i udviklingen af kræft.
Det, forskerne har fundet, er dybest set 'den hellige gral' inden for kræftforskning. Man har længe vidst, at en betydelig andel af alle kræftformer skyldes genvarianter, som man dog hidtil kun har kendt meget få af. Men takket være dette enorme studie kender vi nu så mange involverede positioner i genomet, at man kunne tilbyde alle at blive screenet hos deres egen læge med henblik på at få vurderet ens risiko for at udvikle en af de tre kræftformer.
»Det dyre bliver frimærket og lønnen til den sygeplejerske, der skal tage prøven,« siger afdelingslæge Stig Egil Bojesen, der har ledet det delprojekt, som blev gennemført på Klinisk Biokemisk Afdeling på Herlev Hospital.
Læs også: Børn dør af kræft, selvom de kan behandles
200.000 mennesker har leveret blodprøver
\ Fakta
En forudsætning for, at man kan finde sjældne genfejl, der fremprovokerer kræft, er, at man undersøger 100.000 patienter. Det er årsagen til, at antallet af forsøgsdeltagere er så stort.
Det internationale studie, som er det største af sin art nogensinde, er baseret på blodprøver indsamlet fra 200.000 mennesker. Halvdelen af disse prøver stammede fra patienter, der led af én af de tre kræftformer – den anden halvdel kom fra raske forsøgspersoner. Ved at sammenholde de syges gener med de raske har forskerne kunnet spore sig ind på hvilke genvarianter, der øger risikoen for kræft. For hver person har forskerne tilsammen gransket betydningen af 200.000 genvarianter.
De genvarianter, også kaldet genfejl eller i den poppede ende stavefejl, som forskerne var på jagt efter, har fået den mundrette betegnelse ’single nucleotide polymorphisms’. Isoleret set spiller genvarianterne næsten ingen rolle for kræftrisikoen. Men sammenlagt har fejlene en meget stor betydning. Jo flere genetiske fejl, et menneske har, des større er deres risiko for at udvikle kræft.
Mange af genvarianterne blev fundet i områder af genomet, som kontrollerer, hvordan kroppens celler opfører sig. Mutationer i disse kan f.eks. ødelægge den indbyggede bremse, som forhindrer, at cellerne vokser ud af kontrol. Når bremsen ikke virker, kan forskellige kræftformer sprede sig overalt i kroppen.
Læs også: Kunstigt supermolekyle skal bekæmpe kræft, gigt og herpes
13 artikler udgivet i førende tidsskrifter
Studiets overordnede perspektiver er altså store. Men hvert enkelt delprojekt har også medført store landvindinger hver for sig, der nu fører til publikationer i en stribe af verdens førende tidsskrifter. Hele 13 artikler bliver publiceret på samme tid i anerkendte videnskabelige tidsskrifter, hvoraf fem er havnet i det mest prestigefyldte Nature Gentics (NG) og tre i det næstmest prestigefyldte PLOS Genetics.
\ Fakta
Beslutningen om at gennemføre studiet blev taget i 2006, mens laboratoriearbejdet og dataindsamlingen blev påbegyndt i 2010. Analysen af de indsamlede data startede så sent som i 2012. Den forskergruppe, der har koordineret forskningsprojektet, hører hjemme på Cambridge Universitet i England. Mens denne gruppe er stærk i bioinformatik og genetik, er de danske forskergrupper dygtige i laboratoriet og til at indsamle patientdata. Studiet har sammenlagt kostet 55 millioner kroner.
For at markere, hvor vigtigt et studie, der er tale om, har Nature Genetics udviklet et selvstændigt website, der giver læserne en oversigt og en perspektivering af samtlige publikationer – også dem, der er publiceret i andre videnskabelige tidsskrifter.
Forskerne har bl.a. fundet:
-
42 nye genvarianter, der øger risikoen for brystkræft. Det mere end fordobler antallet af kendte steder, der spiller en rolle for udviklingen af brystkræft. Nogle af disse fejl blev fundet i områder, som er blevet koblet til andre kræftformer, hvilket giver en mistanke om, at de deler underliggende metoder, som kan medføre kræft. (NG)
-
4 genvarianter, som øger risikoen for æggestokkræft. (NG)
-
23 genvarianter for prostatakræft, så det samlede antal kendte ’stavefejl’, som man ved, øger risikoen, nu er 76. (NG)
-
3 regioner i genet TERT, som både hænger sammen med risiko for forskellige kræftsygdomme og med længden af kromosomernes endestykker, kaldet telomerer, som man mener sætter en øvre grænse for vores levetid. Resultaterne viser overraskende, at det ikke er de samme varianter, der giver sygdommene, som også medfører ændret telomerlængde. Den ene region bestemmer udelukkende telomerlængde, men øger ikke risikoen for brystkræft eller æggestokkræft. Den anden region øger derimod risikoen for begge kræftformer, men påvirker ikke telomerlængden. Den sidste region af TERT ændrer telomerlængden og øger alene risiko for brystkræft (Stig Egil Bojesens studie, se KU). (NG)
-
Genvarianter, som udelukkende optræder i en særlig form for aggressiv brystkæft kaldet ’østrogen-receptor negativ’. Opdagelsen vidner om, at denne særlige form for brystkræft udvikler sig i sin helt egen retning, hvilket åbner nye muligheder for at skræddersy terapi. (NG)
-
Kvinder, der bærer BCRA 1-genet og dermed har en stærkt forøget risiko for at udvikle brystkræft gennem livet, bærer typisk også en anden genvariant, der får brystkræft-risikoen til at stige endnu mere. Med dette fund kan man altså finjustere BCRA 1-bærernes risiko for at udvikle brystkræft. (PLOSG)
-
Kvinder, der bærer BCRA 2-genet, bærer også en anden mutation, der øger risikoen for brystkræft. Med dette fund kan man altså finjustere BCRA 2-bærernes risiko for at udvikle brystkræft. (PLOSG)
-
Hormoner, givet til kvinder i overgangsalderen, viser sig at påvirke kvinders risiko for at udvikle brystkræft forskelligt. Nogle kvinder får en stærkt forøget risiko, mens andre går fri. Hidtil har man troet, at hormoner generelt øgede kræftrisikoen. (PLOSG)
- Forskellige dele af genomet snakker sammen. Hvis der går koks i denne indbyrdes kommunikation, kan det i sig selv øge risikoen for kræft. (American Journal of Human Genetics)
Herudover offentliggøres der også artikler om TERT-genet som prostatakræft-gen (Human Molecular Genetics), om brystkræftgener hos asiatiske kvinder (Human Molecular Genetics), samt to artikler i Nature Communications om nye gener for æggestokkræft.
Fundene fjerner etiske dilemmaer
Grunden til, at forskerne har fokuseret på de tre kræftformer er, at det er sygdomme, hvor man i forvejen havde samlet blodprøver fra mange patienter, og som man kan behandle. I dag opdager mange kræftramte deres sygdom for sent, men hvis de hver især havde været bekendt med deres risiko, mens de var unge, kunne man opdage sygdommen på et tidligt stadium ved at følge dem tæt gennem livet.
Mens eksisterende screeningsprogrammer, som f.eks. PSA-målingen inden for prostatakræft hos mænd og mammografiscreeningsprogrammet for kvinder over 50 har vist sig at medføre overdiagnostik og overbehandling, vil et screeningsprogram efter Stig Egil Bojesens bedste overbevisning ikke give nogen etiske dilemmaer.
\ Fakta
Danske forskere har leveret blodprøver til hele studiet. Der deltog patienter med brystkræft og prostatakræft fra Herlev Hospital og Rigshospitalet, samt deltagere fra Østerbroundersøgelsen.
»Den forbedrede screening, der kan blive resultatet af denne nye viden, svarer til den forbedrede fosterdiagnostik, der kom, da vi begyndte med double-testen. Tidligere tog vi en fostervandsprøve på alle over en bestemt alder. Dette medførte, at mange raske fostre blev ufrivilligt aborterede pga. fostervandsprøven, samtidig med at vi slet ikke fandt alle fostre med kromosomdefekter,« siger han og fortsætter:
»I dag laver vi mammografiscreening på alle inden for bestemte alderstrin. Dette medfører en del falske positive og falske negative, ligesom det bliver diskuteret, om lægerne derved finder knuder, kvinden ellers aldrig havde lagt mærke til. Det samme problem findes indenfor prostata-cancer. For begge disse sygdomme kan vi måske nu, takket være den nye viden, indføre en gentest, der kan vejlede os i tilrettelæggelse af screeningsprogrammet for det enkelte menneske, så vi kun behandler dem, der reelt har brug for det,« siger Stig Eigil Bojesen.
Et endnu større projekt i støbeskeen
De nyopdagede genvarianter er ifølge forskernes overbevisning kun toppen af isbjerget. De mange forskergrupper er derfor blevet enige om at fortsætte jagten på de formentlig tusinder af gener, der ser ud til at fremprovokere kræft.
»Cambridge-gruppen har foreslået, at vi igangsætter et større projekt, der kortlægger resten af arvematerialet og finder alle gener, som er involveret i udviklingen af kræft. Det er endnu ikke afgjort, men vi overvejer at tage flere kræftformer med ind i undersøgelsen, så studiet også indbefatter f.eks. lungekræft, tyk- og endetarmskræft og blærekræft,« siger Stig Egil Bojesen.
Visionen er at granske betydningen af 600.000 positioner på genomet hos 400.000 deltagere.
\ Fundene gælder også for asiater og afrikanere
En svaghed ved det nye studie er, at 90 procent af deltagerne er nordeuropæiske. Resultaterne er derfor svære at overføre direkte på andre befolkningsgrupper. I et forsøg på at bløde op for det problem, har én af forskergrupperne gransket koblingen mellem gener og brystkræft blandt østasiatiske kvinder.
»De nordeuropæiske kvinder er så genetisk ens, at der er grænser for, hvor mange involverede gener man kan finde. Når vi har de asiatiske kvinder med, kan vi få en finere kortlægning af sammenhængen,« siger afdelingslæge Stig Egil Bojesen fra Herlev Hospital.
Optimalt set havde det bedste været at bruge kvinder fra Afrika, da de har den største genetiske variation i verden. Det skyldes, at menneskeheden udspringer fra Afrika, og at det meste af resten af verden blev koloniseret i ét hug.
»Hvis man forestillede sig det utopiske, at alle mennesker uden for Afrika døde, ville man kun miste fem procent af den genetiske variation. Stort set al genetisk variation findes inden for Afrikas grænser,« siger Stig Egil Bojesen.
Grunden til, at man ikke har gjort det i dette studie er, at det er utroligt svært at indsamle data fra Afrika. Da de afrikanske læger er ikke har tilstrækkelige muligheder for at diagnosticere og behandle på europæisk/nordamerikansk niveau, ville man ikke kunne stole tilstrækkeligt meget på de indsamlede data.
\ Kun fantasien satte grænser for interessante genvarianter
Spillereglerne for de mange forskningsgrupper har været, at hver gruppe skulle foreslå positioner i genomet, som de syntes, var spændende.
Forslagene blev derefter indsendt til University of Cambridge og Institute of Cancer Research, der har ledet studiet. Ledelsen udarbejdede herefter en færdig liste over, hvilke positioner, man skulle kigge på.
Nogle foreslog at kigge nærmere på gener, der har indflydelse på, hvornår kvinder begynder at menstruere.
Andre ønskede at granske genvarianter, som bestemmer, hvor tidligt kvinder begynder at gå i overgangsalderen, da det siger noget om risikoen for at udvikle hormonfølsomme kræftformer.
Endelig er der forskere, der har argumenteret for at medtage gener, som styrer omsætningen af stoffer, der holder liv i kræftcellerne.
»Det var kun vores egen fantasi, der satte grænsen for, hvad vi kunne foreslå,« siger Stig Egil Bojesen.
