I Tyrkiet går en hel familie rundt på alle fire, fordi de lider af en sjælden sygdom, der rammer balancecentrene i lillehjernen
Nu har danske forskere endelig fundet den molekylærbiologiske årsag til familiens sygdom, der lægefagligt kaldes CAMRQ (Cerebellar Ataxia, Mental Retardation, and Dysequilibrium Syndrome).
Den danske forskning viser, hvordan en uhyre sjælden mutation forhindrer proteiner i at fordele fedtmolekyler korrekt i cellerne.
Det leder til defekte nerveceller, hjerneskader og tabt balanceevne, og så er den tyrkiske familie nødt til at bruge både arme og ben til at gå på. Ellers mister de balancen og vælter.
Den danske opdagelse er desuden et stort grundvidenskabeligt gennembrud i forståelsen af, hvordan cellemembraner organiseres.
»Forskere har længe undret sig over, hvordan forholdsvist små proteiner er i stand til at flytte rundt på store fedtmolekyler i cellernes membranener. Vi kalder det ’the giant substrate problem’. Vores forskning viser, hvordan de små molekyler gør det, og det åbner op for forståelsen af, hvordan en lang række sygdomme fungerer,« fortæller postdoc ved Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet, Anna Lindeløv Vestergaard.
Forskningen, der blev til under vejledning af professor Jens Peter Andersen, er for nyligt offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift PNAS.
Sådan fungerer cellemembranen
\ Fakta
I kroppens celler findes der 36 pumper – heriblandt natrium-kalium-pumpen, hvis opdagelse gav den danske forsker Jens Christian Skou Nobelprisen. Ud af kroppens 36 pumper er 14 af dem forskellige flippaser. Flippaserne er involveret i en lang række cellefunktioner. Blandt andet sørger flippaser for at lave en ulige fordeling af lipider, så cellemembranen kan bøje. Det er en essentiel del af celledeling, fosterudvikling og hormonudskillelse.
Inden vi fortsætter med det danske forskningsresultat, tager vi lige en nødvendig ’detour’ for at få lidt baggrundsviden med.
Det hele handler nemlig om cellemembraner, der i alle vores celler er opbygget i dobbelte lipidlag (lipider er små fedtmolekyler, der har et hoved og en hale).
I cellemembranen vender lipiderne hovederne ind mod cellens indre eller ud mod omgivelserne, og halerne vender mod hinanden. På den måde bliver cellemembranens overflade til en lang række lipidhoveder side om side.
Kast et blik på illustrationen til højre for at få en bedre forståelse.
Tilknyttet dette dobbeltlag er en række proteiner, der transporterer ting og sag ind eller ud af cellen – eksempelvis natrium-kalium-pumpen og calciumpumpen.
Cellemembranen indeholder også proteiner, der tager vare på det dobbelte lipidlag. Dem handler det danske forskningsarbejde om.
Flippaser, som de hedder, organiserer cellemembranen og flytter rundt på specifikke lipider, så nogle kommer på cellemembranens inderside, mens andre kommer på ydersiden.
Hvis det ikke sker, kan hele cellens funktion gå i udu, som det er sket i tilfældet med den tyrkiske familie.
3D-model viste funktion
Så vender vi tilbage til det danske forskningsprojekt.
Forskerne har fundet ud af, hvordan de forholdsvist små flippaser er i stand til at transportere de meget større lipider fra den ene side af cellemembranen til den anden.
Det har forskerne gjort ved at efterligne mutationen, der skabte en defekt i den tyrkiske familie. Mutationen er en enkelt aminosyrefejl i flippasen ATP8A2.
Ved at genskabe mutationen i en cellekultur i laboratoriet kunne forskerne finde ud af, hvilke områder af ATP8A2 der var sat ud af spil, når flippasen mistede sin funktion.
Med hjælp fra schweiziske eksperter i 3D-modellering af proteiner kunne Anna Lindeløv Vestergaard skabe en strukturmodel af flippaserne og se de strukturelle forskelle i en funktionel flippase og en dysfunktionel flippase.
Dermed kunne de også regne ud, hvordan flippaserne virker.
»Vores resultater viser, at flippaserne danner en kanal gennem cellemembranen, som den skubber lipidhovederne igennem. Samtidig lader den lipidhalerne hænge uden for kanalen, så den ikke samtidig skal holde styr på dem. Det er som med et dankort, hvor kun magnetstriben føres igennem maskinen, mens størstedelen af kortet ’hænger’ uden for. Sådan kan det lade sig gøre for flippaserne at flytte rundt på de meget større lipider,« siger professor Jens Peter Andersen.
Jens Peter Andersen forklarer også, at problemet med den defekte flippase hos den tyrkiske familie er, at ATP8A2 indeholder en mutation, der gør, at proteinet ikke kan binde lipidet korrekt og flytte det gennem kanalen.
På den måde kan den heller ikke flytte lipider fra det ene membranlag til den andet, hvilket gør, at lillehjernens balancekontrol ikke udvikles korrekt.
Leder til bedre forståelse af sygdomme
Foruden den meget sjældne sygdom, som den tyrkiske familie lider af, kan opdagelsen også lede til bedre forståelse af en lang række andre sygdomme.
Fejl i flippase-funktion er koblet til en lang række lidelser, der spænder fra ufrivllig barnløshed til dødelig leversygdom og Alzheimers.
Når nu forskerne ved, hvordan flippaserne fungerer normalt, kan de også bedre forstå, hvilke fejl der potentielt kan opstå, når flippaserne ikke fungerer, som de bør.
»Genetiske fejl i flippaserne er formentlig årsag til langt flere sygdomme, end vi ved i dag. Den grundvidenskabelige forståelse er første skridt på vejen til bedre at kunne diagnosticere og behandle disse sygdomme,« siger Anne Lindeløv Vestergaard.
