Epigenetik: Forskere finder ny mekanisme bag fedme

Ny forskning med dansk islæt viser, at epigenetik potentielt kan spille en meget større rolle i den verdensomspændende fedmeepidemi end hidtil antaget. Epigenetik handler grundlæggende om, hvordan kroppen kan organisere gener, så de er tændte eller slukkede (se faktaboks).

I et nyt studie, der netop er offentliggjort i det videnskabelige tidskrift Cell, viser forskere fra Max Planck Instituttet i Freiburg, at epigenetisk regulering af en række gener kan lede til spontan udvikling af fedme blandt både mus og mennesker.

Studiet peger også på, at kost og gener muligvis ikke er hovedårsagen til, at over én milliard mennesker i dag er overvægtige, mens 300 millioner er klinisk fede med et BMI på over 30.

Til gengæld kan miljøfaktorer som eksempelvis stress, temperaturer eller tarmbakterieflora, og den måde de ændrer på kroppens regulering af forskellige gener, muligvis være synderen.

»Når vi sammenligner vores epigenetiske fund i mus med både fedtprøver fra overvægtige børn og tvillingestudier, ser vi, at den epigenetiske regulering af de samme gener spiller en stor rolle for, om mennesker eller mus med identisk genetisk arvemasse bliver tykke eller tynde. Epigenetikken ser ud til at spille en generel meget stor rolle i udviklingen af fedme, og det er tankevækkende,« forklarer ph.d. Kevin Dalgaard, der har lavet sin forskning ved det anderkendte tyske forskningscenter, Max Planck Instituttet i Freiburg.

I dag arbejder Kevin Dalgaard som diabetesforsker hos Novo Nordisk.

Forskerkollega jubler

Professor MSO Anders Lade Nielsen fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet forsker selv i epigenetik, og han har forsket 15 år i de samme gener, som Kevin Dalgaard har undersøgt.

Anders Lade Nielsen har ikke deltaget i det nye studie, men han har alligevel svært ved at skjule sin begejstring over det.

»Det er et fantastisk godt studie. Det er lang tid siden, vi har set et studie med så store implikationer for vores forståelse af epigenetikkens indflydelse på fedme,« siger han.

Specielt hæfter Ander Lade Nielsen sig ved, at det ifølge det nye studie ser ud til, at generne enten gør mennesker og mus fede eller ej. Der er ingen glidende overgang mellem de to stadier. Det er enten tændt eller slukket.

»Det er meget overaskende. Der må ligge noget i fedtcellerne, som gør, at de kan gå to forskellige veje, hvor den ene leder til fedme, mens den anden leder til normalvægt. Det virker som om, at der er stor grad af tilfældighed involveret i det her. Det vil være enormt interessant at finde ud af, hvilke miljømæssige faktorer afgør, hvorfor to mennesker med den samme genetik følger den ene eller den anden epigenetiske vej til normalvægt eller fedme,« synes Anders Lade Nielsen.

Samme gener, forskellig epigenetik

Tager vi fire skridt tilbage og starter helt forfra, hvilket er nødvendigt for at forstå det nye forskningsresultat, så handler det nye studie om polyfenisme.

Begrebet polyfenisme dækker over, at to individer af samme art kan have helt identiske arvemasser, men alligevel være forskellige.

Det kan eksempelvis dreje sig om genetisk identiske sommerfugle, der har forskellige farver vinger, men det kan også dreje sig om genetisk identiske mus eller for den sags skyld mennesker, hvor nogle mus eller mennesker udvikler spontan fedme, mens andre forbliver normalvægtige. Det til trods for, at gener, kost og aktivitetsniveauer er ens.

»Vores studie er det første til at pege på, at polyfenisme også muligvis eksisterer i mennesker. Vi har kun studeret fedme, men det kan være, at polyfenisme også kan relateres til andre sygdomme som eksempelvis cancer,« fortæller Kevin Dalsgaard.

Når nogle mus eller mennesker udvikler fedme, mens deres genetisk identiske brødre og søstre ikke gør det, peger det på, at et eller andet piller ved reguleringen af forskellige gener, og selvom generne er ens mellem de tykke og tynde, er kontrollen af generne det ikke.

Det er, hvad forskerne kalder for epigenetik.

Finder gener for fedme

I Kevin Dalgaards forskning har han studeret genetisk identiske laboratoriemus, der alle har den samme mutation i genet TRIM28, og hvor 10-15 procent spontant udvikler fedme, mens resten forbliver normalvægtige.

Ved at studere aktiviteten af gener i musenes fedtvæv, har Kevin Dalgaard sammen med sine kollegaer fundet ud af, at blandet andet to gener med så eksotiske navne som PEG3 og NNAT kun er meget lidt aktive i de mus, som udvikler spontan fedme.

Til gengæld var aktiviteten af generne høj i de normalvægtige mus.

»Selvom musene altså har identiske gener, er udtrykket af dem alligevel forskelligt i fedtvævet. Det peger på, at nogle epigenetiske forskelle mellem musene er årsagen til, at nogle mus bliver fede, mens andre ikke gør. Desuden ser det ud til, at reguleringen af generne PEG3 og NNAT er den udløsende faktor for fedme,« siger Kevin Dalgaard.

Fedme blandt børn kan forklares med epigenetik

I videre undersøgelser af reguleringen af TRIM28, PEG3 og NNAT har forskerne undersøgt de samme gener i fedtvæv blandt to grupper børn under 15 år.

Den ene gruppe børn var klinisk fede, mens den anden gruppe var normalvægtige.

Undersøgelsen af børnene viste, at de nye fund ikke blot kan relateres til mus, for også blandt børnene kunne forskerne finde den samme forskel i regulering af generne mellem de normalvægtige børn og de klinisk fede børn.

»Her bliver det jo rigtig interessant, for det peger jo på, at man måske kan inddele mennesker i to grupper, hvor den ene er epigenetisk disponeret for at blive fede, mens den anden gruppe ikke er. Det har store etiske implikationer, men skaber også farmaceutiske muligheder, hvor man måske skal til at kigge på, om fedmebehandlinger ikke bør individualiseres til den enkelte persons epigenetiske profil,« forklarer Kevin Dalgaard.

Epigenetik gør den ene tvilling fed

For at verificere resultaterne fra musestudiet har Kevin Dalgaard sammen med sine kollegaer desuden studeret et tvillingeregister fra Finland.

Registret er specielt ved, at det indeholder data fra genetisk identiske enæggede tvillinger, hvor den ene tvilling er overvægtig, mens den anden er normalvægtig.

Ved at sammenholde aktiviteten af TRIM28, PEG3 og NNAT tvillingerne imellem og sammenligne resultaterne med tvillingernes BMI, fandt forskerne en mulig sammenhæng mellem reguleringen af disse gener i enæggede tvillinger.

Det betyder, at generne kunne være den udløsende faktor for udviklingen af fedme.

»Det interessante ved tvillingstudiet er, at det ligner vores forsøg i mus rigtig meget. Også her fandt vi en nedregulering af generne TRIM28, PEG3 og NNAT i den overvægtige tvilling,« siger Kevin Dalgaard.

Australien gør mus fede

Det store spørgsmål er selvfølgelig, hvad der skaber de epigenetiske ændringer, som gør mennesker og mus fede.

Hvis vi starter med musene, er den samme type mus studeret i Australien, Østrig og Tyskland.

Der er dog en meget markant og også interessant forskel.

Mens kun 10-15 procent af musene i Tyskland udvikler fedme, er tallene henholdsvis 30 procent i Østrig og 50 procent i Australien.

En indtil videre ukendt miljøfaktor er altså til stede i højere grad i laboratorierne i Australien og Østrig, end den er på Max Planck Instituttet i Tyskland, og denne miljøfaktor ser ud til at ændre på struktureringen af musenes gener og gør dem fede.

»Vi har kig på nogle forskellige kandidater, som kan være den udløsende faktor for, at nogle af musene udvikler fedme. Det drejer sig blandt andet om diæt under graviditet, hormoner, varme, stress og tarmbakteriesammensætning. Potentielt set kan samme miljøfaktorer være ansvarlige for epigenetisk fedme i mennesker,« fortæller Kevin Dalgaard.

Kan forklare eksplosion af fedme i verden

Når det gælder de epigenetiske ændringer i mennesker, er de i sagens natur svære at studere, da man ikke kan sætte mennesker i bure og lave kontrollerede forsøg på dem.

Man kan til gengæld se på befolkningsundersøgelser og se, hvordan menneskers vægt har ændret sig over de seneste 20 til 40 år.

Det har Kevin Dalgaard og hans kollegaer gjort, og de har fundet, at den gennemsnitlige vægtstigning over 20 år kun har været på omkring 0,07 BMI-enheder.

Når de til gengæld kigger på procentdelen af overvægtige, er den steget voldsomt, og Kevin Dalgaard tror, at den stigning kan forklares ved epigenetik.

»Vi har ikke beviser for det endnu, men meget tyder på, at den eksplosion i antallet af fede mennesker på tværs af kulturer og landegrænser ikke udelukkende skal findes i ændringer i livsstilsfaktorer, men derimod også i epigenetikken. Det næste mål bliver at finde ud af, hvilke faktorer har udløst de epigenetiske ændringer i mennesker, som gør, at de i dag bliver fede, mens de ikke gjorde det for 35 år siden,« siger han.