Forleden læste jeg i Danmarks sundhedsavis B.T. om en 'revolutionerende' ny behandling af knogleskørhed.
En indsprøjtning, med lægemidlet denosumab, der skal gives én gang hvert halve år, og som vil nedsætte knogleskaden med 80% hos de 500.000 danskere, der lider af tilstanden. Behandlingen koster 12-13 kr om dagen, og det lyder jo ikke så galt.
En fjerdel af udgifterne til lægemidler
Et hurtigt overslag viser, at behandling af 500.000 danskere om året vil koste 2,3 milliarder kroner.
Lægges dertil udgifterne til to årlige konsultationer hos den praktiserende læge er den årlige udgift knap 2,5 milliarder kroner. I betragtning af at omsætningen af tilskudsberettigede lægemidler i 2009 var på 10,2 milliarder kroner, er der altså tale om en betydelig samfundsøkonomisk udgift hvis behandlingen skal tilbydes alle 'patienterne'. Men da der jo kan være besparelser at hente på forebyggelse af knoglebrud, er det rimeligt at se på hvor godt lægemidlet egentlig virker.
En risikotilstand
Knogleskørhed, også kaldet osteoporose, defineres som »en systemisk skeletal sygdom karakteriseret ved lav knoglemasse og mikroarkitektorielle forandringer medførende øget fragilitet (skørhed) og som følge heraf en øget tendens til frakturer.«
Der er altså ikke tale om en sygdom i klassisk forstand, hvor patienten har generende symptomer, såsom astma, ledegigt eller hjerteinsufficiens, men snarere en risikotilstand. Altså en symptomfri tilstand, hvor patienten indtil 'diagnosen' blev stillet ikke var klar over at han var 'syg', men nu ved at han har øget risiko for sygdom.
I stil med forhøjet blodtryk eller kolesterol og den øgede risiko for hjertekarsygdom. Knogletætheden kan også siges at være en såkaldt surrogatmarkør for den uønskede tilstand, nemlig knoglebrud, hvilket vi vi tidligere har skrevet om på bloggen.
Sygdom eller normalvariation
Men hvor og hvordan sætter man grænsen mellem det normale og sygdom? I 1992 arrangerede WHO et møde sponsoreret af lægemiddelindustrien med det formål at fastsætte et kriterium for osteporose.
De offentliggjorde efterfølgende en rapport, hvor de definerede osteoporose som værende tilstede ved knogletæthed under 2,5 standardafvigelser af den gennemsnitlige knogletæthed hos en 'rask' yngre voksen population. I en given population vil folk have forskellige værdier af blodtryk, knogletæthed, vægt, højde m.m.
Standardafvigelser beskriver spredningen og definitorisk vil 0,62% af en given population have værdier under 2,5 standardafvigelser, hvadenten det drejer sig om knogletæthed, vægt eller blodtryk. Da den gennemsnitlige knogletæthed imidlertidig falder med alderen, betyder det at flere ældre vil få diagnosen.
Oversat til danske forhold estimerer dansk knoglemedicinsk selskab at 500.000-600.000 personer over 50 år har osteoporose. Iflg.Danmarks Statistik var der 1.953.446 danskere pr. 1. januar 2011 over 50 år, af hvilke 26-31% altså har osteoporose.
Knap tre gange øget risiko for knoglebrud
I det såkaldte Rotterdam studie har forskere forsøgt at belyse sammenhængen mellem osteoporose og risiko for knoglebrud. Siden 1990 har de fulgt 10.994 mænd og kvinder over 55 år og regelmæssigt undersøgt dem på kryds og tværs med blodprøver, skanninger, spørgeskemaer m.m.
Det er der kommet et imponerende antal videnskabelige artikler ud af og en af dem blev publiceret i tidsskriftet Bone i 2004. Forskerne fandt, at hos ældre med osteoporose var risikoen for knoglebrud sammenlignet med jævnaldrende med 'normal' knogletæthed 2,7 gange højere.
Imidlertidig fandt de også, at blandt mænd med knoglebrud havde kun 21% osteoporose og blandt kvinder var det 44%. Altså synes osteoporose isoleret set ikke at være et særligt velegnet begreb til at forudsige, hvem der får knoglebrud. Udover selve tætheden af knoglerne hænger knoglebrud jo også væsentligt sammen med om man har øget faldtendens.
Er muskelstyrken aftagende eller har man balanceproblemer, vil det jo øge ens chancer for brud. Det er også derfor at kliniske retningslinjer som eksempelvis den fra dansk knoglemedicinsk selskab kræver tilstedeværelsen af osteoporose samt som minimum en risikofaktor (eks. > 80 år, faldtendens, kvinder med lav kropsvægt, tidligere knoglebrud m.m.), før behandling med lægemidler anbefales.
Hvor godt virker denosumab
Artiklen i B.T. beskrev, at hvis man får denosumab, vil man nedsætte knogleskaden med cirka 80%. Det lyder jo fantastisk, men hvad betyder det egentlig? De 80% stammer fra en artikel i Ugeskrift for Læger, som citerer et studie som producenten af denosumab, Amgen, udførte i 2004. Her fandt de rigtigt nok at 6 måneder efter injektion med denosumab,var der 80%'s fald i urinudskillelsen af en biomarkør for knoglenedbrydningen.
Men dosis var ca. tre gange højere end hvad lægemidlet er godkendt til og tallet var ikke sammenlignet med placebo. Et mere korrekt tal er derfor knap 50%, der dog i virkeligheden heller ikke siger noget som helst, da knogler konstant både opbygges og nedbrydes i et finurligt sammenspil.
Den mere relevante sammenhæng er forsøgt belyst i det store FREEDOM studie publiceret i det prestigefyldte tidsskrift New England Journal of Medicine i 2009. Her blev 7.868 kvinder mellem 60 og 90 år med osteoporose via lodtrækning fordelt til behandling med enten denosumab eller placebo hver 6. måned.
Efter 3 år havde patienterne, der fik denosumab, en 9%'s øgning af knogletætheden i rygsøjlen og 6% i hoften. Men som tidligere beskrevet er årsags-virkningssammenhænge ofte komplekse, og man skal derfor passe på med at tolke på ændringer i surrogatmarkører alene.
Ser vi i stedet på antallet af knoglebrud, var der 2,3% i behandlingsgruppen, der fik i brud i rygsøjlen og 7,2% i placebogruppen, altså en forskel på 4,9%. Det betyder at for hver ca. 20 patienter der får denosumab i 3 år, undgår man ét brud i rygsøjlen. Omsat til kroner og øre koster det knap 300.000 kroner at forhindre ét brud.
De symptomfri brud
Studeres resultaterne nøjere, er der noget interessant, der springer i øjnene. Kun 0,7% i behandlingsgruppen og 1,2% i placebogruppen fik brud i hoften, altså kun en forskel på 0,5%. Dvs. 200 skal behandles for at undgå ét brud eller 2.863.500 kroner.
Denne forskel kunne skyldes at lægemidlet har en bedre effekt på knoglerne i rygsøjlen, da den jo øgede knogletætheden mere der, men det virker ikke realistisk at det kan medføre en faktor 10 i forskel. Ser vi på antallet af brud i placebogruppen var der mere end 6 gange så mange brud i rygsøjlen i forhold til hoften.
Det stemmer ikke helt overens med danske erfaringer, hvor det skønnes at forholde sig lige omvendt, nemlig at antallet af årlige osteoporotiske brud i hoften er 5 gange hyppigere end i rygsøjlen. Forskellen skyldes blandt andet den måde brud er registreret i studiet.
Patienterne i studiet fik hvert år taget røntgenbilleder af ryggen, og et brud blev defineret som enhvert tegn på brud på røntgenbilledet, uanset om patienten selv havde bemærket bruddet. For hoftebrud derimod krævedes det at patienten var blevet diagnosticeret med et brud i forbindelse med en hospitalsindlæggelse.
På den måde blev der registreret en masse brud i rygsøjlen, som patienterne aldrig havde bemærket. Interessant nok registrerede de også 'kliniske brud' i rygsøjlen, altså dem hvor patienterne selv havde bemærket det. De udgjorde kun ca. en trediedel af det samlede antal brud i rygsøjlen. Relevansen af et lægemiddel, der forebygger brud der aldrig mærkes, kan vel diskuteres.
Problemer med forsøgsdesignet
En anden problematisk ting ved FREEDOM studiet er at lægemidlet er testet overfor placebo, altså ingen behandling og ikke et andet lægemiddel som den type patienter typisk behandles med. Der findes mange andre alternative lægemidler, som det havde været relevant at sammenligne med, eksempelvis lægemidlet alendronat, der koster ca. 3% af denosumabs pris.
Den type studier, selvom de bringes i et af verdens fineste tidsskrifter, gør os egentlig ikke klogere som patienter, samfund og læger. Vi har brug for videnskabelige studier, der forholder sig til virkeligheden. Nemlig om en patient med sygdom A i behandling med præparat B bør overveje at skifte til det nye præparat C.
Rent faktisk har producenten også udført et mindre forsøg, hvor de sammenlignede denosumab overfor aldendronat og her øgede denosumab kun knogletætheden med ca. 1% mere end alendronat. Det er derfor forventeligt, at en eventuel forskel i effekt på knoglebrud er endnu mindre end i FREEDOM studiet.
Nærlæses begge studier, ses at producenten af denosumab designede forsøgene, og indsamlede og analyserede data. Det bør også få en til at være ekstra på vagt, da lægemiddelindustrien ofte designer og udfører deres forsøg med henblik på at forsøget falder ud til deres fordel, og resultaterne er derfor ikke altid pålidelige.
Der er altså intet der tyder på at der her er sket en lægevidenskabelig revolution. At FREEDOM studiet og andre studier har vist tegn på øget forekomst af alvorlige skadevirkninger ved brug af denosumab styrker heller ikke tiltroen til brug af lægemidlet.
Denne artikel er oprindeligt publiceret som et blogindlæg.
