Vidundermiddel mod nyresygdomme fundet ved tilfælde – nu har forskere et bud på, hvordan det virker

Da jeg som medicinstuderende startede som forskningsassistent i en diabetesklinik for seks år siden, hørte jeg om et nyt lægemiddel, som havde potentialet til at revolutionere den måde, man behandler diabetes på.

Lægemidlet, hvis aktive stof er en videreudvikling af ekstrakt fra bark i æbletræer, viste sig ved en overraskelse at beskytte mod nyresygdom og hjertesygdom, men det har været et mysterium, hvordan det egentlig virker.

Det har mine kolleger og jeg nu et bud på, som du kan læse mere om herunder. Men før vi når til, hvordan medicinen virker mod nyresygdomme, må vi først forbi æbletræers bark og diabetes for at forstå, hvad det er for en type medicin, det hele handler om.

Saft fra æbletræets bark kan hjælpe personer med diabetes

Saft udvundet fra æbletræets bark får hunde til at tisse rigtigt meget og ofte. Det opdagede man allerede i 1800-tallet, men man vidste ikke hvorfor, eller hvad man lige skulle bruge det til.

Mange år senere viste det sig, at stoffet fra æblebark-ekstraktet hæmmer nyrernes evne til at genoptage sukker fra urinfiltratet (den væske, som senere bliver til urin, hvilket du kan læse mere om i sidehistorien under artiklen). I stedet bliver sukkeret tisset ud på grund af saften, fremfor at blive genoptaget i nyrerne.

Men hvad har stoffet fra æblebark-ekstraktets virkning med diabetes at gøre?

Et kendetegn ved diabetes er, at man har højt blodsukker. Man mener, at højt blodsukker spiller en rolle i udviklingen af de frygtede følgesygdomme, man kan få, når man har diabetes: Hjertesygdom, nyresygdom, nervesygdom, og øjensygdom.

Stoffet fra æblebark-ekstraktet gør ikke blot, at man tisser ekstra meget, men også, at man tisser en masse sukker ud. Det kan være smart for personer med diabetes, fordi deres høje blodsukker kan være skadeligt og kan øge risikoen for følgesygdomme. Derfor er det en hjælp at få tisset sukkeret ud.

Den transportør, der genoptager sukker i nyrerne, hedder sodium-glukose kotransportør 2, forkortet SGLT2, og lægemidlerne fik derfor senere navnet SGLT2-hæmmere.

Frygt for bivirkninger satte gang i afgørende forsøg

Da de store lægemiddelvirksomheder hørte om SGLT2-hæmmere, tænkte de, at det måtte være et smart lægemiddel til at behandle højt blodsukker hos personer med diabetes.

En række virksomheder udviklede hurtigt hver deres SGLT2-hæmmer, men der blev sat en kæp i hjulet for den hurtige udvikling.

De amerikanske lægemiddelmyndigheder besluttede i 2008, at alle nye diabetespræparater skulle testes i store kliniske trials for at vise, at de ikke var farlige. Beslutningen blev taget efter en skandale med diabetes-lægemidlet Rosiglitazon, der blev sendt på markedet alt for hurtigt, og som viste sig at give øget risiko for hjertesvigt.

På grund af myndighedernes frygt for bivirkninger blev de store lægemiddelvirksomheder derfor pålagt at lave kæmpemæssige kliniske forsøg for at demonstrere, at det nye diabetes-medicin ikke var farligt, før det kunne komme på markedet.

Et tilfældigt fund

Kliniske forsøg er dyre, og de tager lang tid at lave, så det var på en måde omstændigt og uheldigt for de store virksomheder. Men da resultaterne endelig kom, var det en kæmpe overraskelse for læger og forskere verden over.

SGLT2-hæmmerne var ikke blot sikre at bruge, de beskyttede faktisk også mod hjertesygdom, nyresygdom og død. Ikke nok med det, medicinens beskyttende effekt var større end noget, man havde set de sidste 20 år.

Tilmed gjaldt effekten ikke kun patienter med diabetes, men også patienter uden diabetes med hjertesvigt eller med nyresygdom.

Men patienter med hjertesvigt og nyresygdom har jo ikke højt blodsukker, hvilket gav anledning til et mysterium: Hvis det ikke er ved at sænke blodsukkeret, at hjerte og nyrer beskyttes, hvordan virker SGLT2-hæmmerne egentlig så?

En mistanke om ilt

I mellemtiden var jeg blevet færdig som læge og startet som ph.d.-studerende på Steno Diabetes Center Copenhagen.

Min vejleder, Peter, var med til at demonstrere SGLT2-hæmmernes nyrebeskyttende effekt i patienter med og uden diabetes, og han bad mig om, i bedste detektiv-stil, at undersøge mekanismen bag (se Peter Rossing, professor ved Steno Diabetes Center, forklare effekten af den nye medicin her).

Fordi vi ved fra tidligere studier, at lave oxygen/ilt-niveauer spiller en vigtig rolle i udviklingen af nyresygdom, havde vi en hypotese om, at SGLT2-hæmmerne påvirkede nyrernes oxygen-niveauer.

Vi undersøgte spørgsmålet ved at invitere 15 personer med type 1 diabetes ind for at få skannet deres nyrer med en magnetisk resonans (MR) skanning.

Så gav vi dem i tilfældig rækkefølge en stor dosis SGLT2-hæmmer og placebo (falsk medicin) og så fulgte vi med i, hvad der skete med nyrernes ilt-niveauer ved de to behandlinger. Vi brugte en fem gange større dosis end man normalt bruger, for at have større chance for at se en effekt.

Diabetes-medicin hjælper nyrerne med at trække vejret

Vi kunne se, at iltindholdet med SGLT2-hæmmer var steget i nyrerne efter seks timer sammenlignet med placebo, og vi kunne samtidig se, at blodets iltindhold og nyrernes blodforsyning og gennemblødning var uændrede.

Et højere iltindhold i nyrerne kan i bund og grund skyldes et øget ilttilbud eller et nedsat iltforbrug, viser forskning.

Vi så ingen ændringer i blodforsyningen og gennemblødningen (ilttilbuddet), hvilket efterlader iltforbruget.

Iltforbruget i nyrerne er primært bestemt af den energi- og iltkrævende proces, der er at genoptage sukker igennem SGLT2-transportøren, og altså må det betyde, at medicinen ved at hæmme SGLT2-transportøren sparer på nyrernes iltforbrug, og dermed øger det samlede iltindhold.

Man kan altså forestille sig, at syge nyrer har svært ved at trække vejret ordentligt, og at SGLT2-hæmmerne fungerer som en kunstig iltforsyning ved at få nyrerne til at tisse en masse sukker ud i stedet for at forbruge ilt ved at genoptage det.

Med andre ord tyder det på, at SGLT2-hæmmerne hjælper nyrerne med at ’trække vejret’ ordentligt igen.

Målet er at bremse udviklingen af nyresygdomme

Jeg har brugt det meste af min ph.d. på at lave studiet, og det er netop er blevet publiceret.

Næste vigtige skridt er nu at undersøge, om vi kan vise de samme effekter ved længere tids behandling og med almindelige, små doser, som man normalt bruger i klinikken. Altså fem gange mindre doser end vi brugte i studiet.

Først dér kan vi med sikkerhed sige, at det er den mekanisme, der står bag.

SGLT2-hæmmerne er kommet for at blive, og de kommer til at spille en vigtig rolle i den fremtidige behandling af diabetes, hjertesygdom og nyresygdom.

Vi har med vores studie været med til at tage første skridt hen imod at vise, hvordan mekanismen er i nyrerne, og på sigt kan vi forhåbentlig bidrage til at øge den generelle forståelse af nyresygdom og, ultimativt, til at udvikle nye, bedre lægemidler eller behandlingsformer til at bremse udviklingen af nyresygdom hos patienter med og uden diabetes.