Hjernens immunceller forårsager depression i mus

Det er surt at være syg.

Ikke nok med at man har det dårligt og er sløj, man kan også blive lidt ked af det.

De fleste af os kommer os over de negative følelser efter en sygdom, men for nogen varer det ved. Og i visse tilfælde kan det endda udvikle sig til reelle psykiske problemer, som angst og depression.

Dette er særlig relevant på nuværende tidspunkt, hvor coronavirussen udfordrer immunsystemet og har forårsaget en hel pandemi.

Blandt andet har et større kinesisk studie allerede vist, at cirka 23 procent indlagte COVID-19 patienter udvikler angst eller depression som senfølger. Det virker umiddelbart forståeligt nok, eftersom det er en seriøs og trist situation at blive indlagt med COVID-19.

Men hvad, der måske kan overraske, er, at flere studier har fundet evidens for, at udviklingen af depression under sygdom ikke blot skyldes negative tanker, men rent faktisk er konsekvensen af immunsystemets aktivitet (se f.eks. her, her og her).

Jeg er lige vendt tilbage fra Stanford Universitet i Californien for at starte mit eget laboratorium, ’Circuits of Affective Neuroscience (CAN) group, ved Københavns Universitet, hvor vi vil undersøge netop denne problemstilling.

Forskere har nemlig længe vidst, at folk med inflammatoriske sygdomme, som for eksempel gigt eller type to-diabetes, hyppigere udvikler depression, og at denne type depression er sværere at behandle med almindelig antidepressiv medicin.

Når vi kigger på patienter med svær depression, hvor den gængse behandling ikke slår til (dvs. dem, der lider af behandlingsresistent depression), kan vi samtidig se, at disse patienter typisk har et overaktivt immunsystem.

Det er klart fra forskningsstudierne, at immunsystemet påvirker hjernen og regulerer vores humør, men hvordan kan immunsystemet forårsage depression?

Det spørgsmål har vi måske endelig fundet svaret på i vores studie af hjernens immunceller i mus, og det er netop det, der er fokus for resten af artiklen.

Hvad sker der, når man bliver syg?

For at få svar på hvordan immunsystemet kan forårsage depression, må vi først kigge på, hvad der sker, når man bliver syg. Når man smittes med en sygdom, er kroppens medfødte immunsystem det første forsvar mod infektion.

Dette udgøres blandt andet af de hvide blodlegemer, som genkender fremmede molekyler på overfladen af virus og bakterier, der er kommet ind i kroppen.

Når de hvide blodceller genkender et fremmedlegeme, går de straks i gang med at producere en bred vifte af signalstoffer kaldet cytokiner.

Cytokinerne fremmer inflammation, som er en tilstand forbundet med feber, smerte, nedsat appetit, døsighed, samt dårligt humør. Alle disse symptomer medierer (formidler, red.) det medfødte immunsystem via cytokinerne, som signalerer direkte til hjernen.

Immun-til-hjerne-signaleringen, der finder sted under almindelige infektioner, har haft en vigtig rolle for vores overlevelse. På kort sigt gør systemisk inflammation, at vi sænker farten, trækker os tilbage og får hvilet, mens vi kommer os over infektionen.

Denne kortvarige overlevelsesstrategi kan dog blive problematisk på sigt, hvis immunsystemet fortsætter sin signalering til hjernen. Men hvordan regulerer immunsystemet helt præcis vores humør?

\ Læs mere

Kan man træne immunforsvaret til at bekæmpe COVID-19?

Kroppens immunsignalering kan aktivere hjernens immunceller

Mens der i kroppen findes mange typer af immunceller, er der blot én specifik i hjernevævet. Denne type hedder mikroglia.

Mikroglia ligner på mange måder de immunceller, som findes perifert i kroppen og kan ligesom disse også producere inflammatoriske signal-molekyler som cytokiner og prostaglandiner.

Normalt befinder mikroglia i hjernen sig i en hviletilstand, hvor de vedligeholder hjernevæv og nerveceller. Men under infektion eller andre sygdomme kan de pludselig blive aktive og dermed fuldstændig ændre opførsel.

Forskellige studier har foreslået, at kroppens perifere immunsystem kunne aktivere mikroglia og føre til de humørændringer, som er forbundet med sygdom, og at mikroglia måske endda er de skyldige bag behandlingsresistent depression (se f.eks. her her, her og her).

Men forskningen har indtil nu ikke kunnet bevise, om dette var tilfældet, fordi det ikke var muligt at kontrollere mikrogliacellernes tænd- og sluk-funktion.

Vi er de første, der har kunnet tænde og slukke for mikroglia i mus og derved observere, hvordan det påvirker musenes humør. Vores fund er lige blevet publiceret i det kendte tidsskrift Immunity.

Mus, der udvikler depression

Der er de seneste år udviklet banebrydende transgene teknikker til at tænde og slukke for nervecelle-aktivitet i mus. 'Transgen' vil her sige, at man har indført et nyt gen i musen, som den normalt ikke udtrykker.

De transgener, man indsætter i mus for at aktivere nerveceller, koder typisk for kunstige receptorer, der ligner musens egne og derfor kan bruge cellernes naturlige aktiveringsmekanismer. Disse receptorer kaldes DREADDs (se mere herom i faktaboksen under artiklen).

Det fik os til at tænke: Hvad nu hvis mikroglia har en aktiverende receptor lig dem, der findes i nerveceller? Så vil vi kunne bruge disse teknikker til at få adgang til mikroglia-cellernes naturlige tænd/sluk-funktion.

Vi fandt frem til, at mikrogliaceller normalt bruger en type receptor, som er meget lig dem, der naturligt aktiverer nerveceller, derfor kunne vi anvende DREADD-teknikken til at tænde for dem.

Når vi bruger denne teknik til at aktivere mikroglia specifikt i musehjernens belønningscenter (striatum), udvikler de depressive symptomer svarende til dem, der ses i mennesker.

Og ligeledes, hvis vi udnytter mikroglias sluk-funktion (via en kunstig inhiberende DREADD-Gi-receptor), kan vi forhindre aversion (undvigende adfærd, red.) forårsaget af inflammation.

På denne måde styrer mikrogliacellernes tænd/sluk-funktion musenes humør. Men hvordan gør de det?

\ Læs mere

Guide: Sådan undgår du en vinterdepression

Et signalmolekyle, der forårsager selvmordstanker

I patienter med svær depression er det blevet vist, at hjernens væske (cerebrospinalvæsken) indeholder en stor mængde inflammatoriske cytokiner (se her, her og her).

Særligt cytokinet interleukin-6 er blevet påvist at være linket til graden af depression og tanker om selvmord. Men man har ikke tidligere vidst, hvordan denne type signalering opstår – hvilke celler i hjernen frigiver interleukin-6, og hvor modtages signalet?

I vores studie fandt vi ud af, at mikroglia frigiver interleukin-6 og til vores overraskelse, at de også modtager interleukin-6-signalet. Mus, der manglede enten interleukin-6-signalstoffet eller interleukin-6-receptoren, specifikt i mikroglia, udvikler nemlig ikke undvigende adfærd, overfor steder de har oplevet inflammatoriske tilstande.

Hvorimod normale mus, der udtrykker både interleukin-6 molekylet og receptoren naturligt, undgår steder, hvor de har følt sig syge. Denne type undvigelsesadfærd kalder man 'sted-aversion' (place aversion).

Lignende interleukin-6-selvsignalering, fra en celle til sig selv, finder også sted i andre immunceller, hvor de har til funktion at forårsage øget aktivitet.

Men hvis mikrogliacellerne eventuelt bruger interleukin-6 til at øge deres aktivitet, hvordan påvirker de så hjernens nerveceller, som er ansvarlige for vores tanker og følelser?

Dæmper nervecelle-signaleringen i hjernens belønningscenter

For at se om mikroglia-aktiveringen påvirker nervecellernes aktivitet i hjernen, lavede vi elektrofysiologiske optagelser.

Når vi optog nervecellernes aktivitet i hjernens belønningscenter, striatum, så vi, at aktive (tændte) mikroglia dæmpede størstedelen af nervecellernes elektriske signalering.

Vi fandt ud af, at denne effekt på nervecellerne skyldes, at mikroglia frigiver signalmolekylet prostaglandin E2 og derved gør nervecellerne stille.

Vi ved fra kliniske studier, at mangel på nerveaktivitet i striatum er forbundet med tidlig depression i patienter (se her og her).

Derfor var det ikke overraskende, at mus med mikroglia, der mangler evnen til at frigive prostaglandin E2, ikke udvikler 'sted-aversion' over for inflammation, hvilket indikerer, at de ikke oplever det ubehag, der normalt er forbundet med at være syge.

En ny behandlingsmetode mod depression?

Det utrolige ved disse fund er, hvordan de samler op på de mange resultater fra studier af behandlingsresistent depression og depressive tilstande under inflammatoriske sygdomme i mennesker med én forklarende mekanisme: Aktiveringen af mikroglia.

Dermed har vi den første indikation af en konkret mekanisme, der er ansvarlig for depressive symptomer associeret med inflammatoriske sygdomme.

Det er vigtigt at understrege, at der dog er langt fra mus til mennesker, og at vores resultater ikke kan overføres direkte til mennesker.

Men vores studie understøtter nye fund inden for psykiatrisk forskning, der peger på, at stoffer, som dæmper mikroglia-aktivitet og cytokin-signalering er virksomme mod svær depression.

Vi nærmer os derfor de første spæde skridt mod en behandling af immun-til-hjerne signaleringen bag depressive symptomer relateret til kroniske sygdomme samt behandlingsresistent depression.

Vores fund klargør hidtil ukendte mekanismer og giver håb for at kunne finde mere specifikke farmakologiske behandlinger mod følgevirkninger fra inflammatoriske sygdomme, som de kliniske forskere vil kunne bruge fremadrettet når de udvikler nye behandlinger.

Det kan for eksempel være behandlinger mod gigt eller type to diabetes, svære infektionssygdomme som COVID-19 eller behandlingsresistent depression.

\ Læs mere

Sådan kan fødselsdepression forhindres