Fra genetik til epigenetik

Kortlægningen af menneskets genom i 2001 gav forskere og læger håb om, at en række sygdomme nu kunne diagnosticeres og behandles hurtigere og mere effektivt.

Med en viden om den ‘normale’ genetiske kode, forventede man at kunne udpege sygdomsfremkaldende genetiske mutationer og målrettet behandle de skadende effekter af dem.

Men så enkelt skulle det ikke være. Det har nemlig vist sig, at mange sygdomme tilsyneladende ikke kun opstår som følge af ændringer i den genetiske kode – men også som følge af ændringer i vores geners organisering eller, populært sagt, deres arkitektur.

Den information, som påvirker genarkitekturen, findes ikke i vores genetiske kode, men i modifikationer omkring vores DNA. Og det har vist sig, at denne information bliver kopieret og givet videre i lighed med den genetiske kode, når vores celler deler sig.

Vores celler indeholder altså anden ‘arvelig’ information end den genetiske kode. Med den erkendelse er forskning i såkaldt ‘epigenetik’ stormet frem i den internationale forskningsverden de seneste år.

Resultaterne har på flere punkter vendt op og ned på vores forståelse af helt grundlæggende forhold omkring organismers udvikling og sygdommes opståen, og det har udfordret vores opfattelse af, at den genetiske kode eksklusivt betinger disse processer.

LÆS OGSÅ: Store Opdagelser: Epigenetik – arvelige påvirkninger og forandringer

Epigenetik – historisk set

Ordet ‘epi’ er af græsk oprindelse og betyder egentlig ‘ved siden af’ – så epigenetik betyder ‘ved siden af generne’. Ordet epigenesis kan spores langt tilbage i historien og var i blandt andet 1600- og 1700-tallet forbundet med den da fremherskende ‘præformationsteori’.

Ifølge denne teori indeholdt kønscellerne forstadiet til et allerede dannet individ i miniature, hvorved udvikling alene blev et spørgsmål om vækst ud fra en forud fastlagt (præformeret) form.

I 1942 introducerede biologen C. H. Waddington en mere moderne forståelse af ordet epigenetik som genernes evne til at frembringe et fænotypisk udtryk igennem vekselvirkning med omgivelserne i cellen.

I dag, mere end et halvt århundrede senere, bruges begrebet epigenetik som nævnt oftest om funktionelle forandringer af genomet, uden at det involverer ændringer i selve DNA- sekvensen.

Epigenetikken beskæftiger sig således med ændringer, som kan overføres fra en generation til en anden, uden at det direkte involverer ændringer i den genetiske kode.

Begrebet ‘generation’ har i denne sammenhæng to betydninger: Således kan ændringerne nedarves fra en celle-generation til en anden, for eksempel når stamceller deler sig og giver ophav til nye datter-celler, og det har også været beskrevet, at epigenetiske ændringer endda nedarves fra et individ til de næste generationer.

Hvis de epigenetiske ændringer således sker i et individs kønsceller, kan ændringen gives videre til individets afkom.

Det har man for eksempel observeret i populationsstudier af svenske befolkningsgrupper, hvor ernæringstilstanden angiveligt ser ud til at inducere nogle epigenetiske forandringer i alle kroppens celler, inklusiv kønscellerne, ændringer som viste sig at påvirke senere generationers sundhedstilstand.

Man har dog endnu ikke forstået mekanismen for, hvordan epigenetiske ændringer i praksis kan nedarves fra en generation til en anden, og mange forskere er derfor stadig skeptiske overfor, om det faktisk kan lade sig gøre.

Epigenetikkens store spørgsmål

Den genetiske kode er bestemt af rækkefølgen af basepar i vores DNA, og den er ens i alle kroppens celler. Hver gang en celle deler sig, helt fra den første stamcelle, dannes en identisk kopi af vores DNA, som gives videre til de to nye celler.

Et af de helt store videnskabelige spørgsmål er, hvordan den første stamcelle, som opstår, når æg og sædcelle smelter sammen, kan give ophav til de 220 forskellige celletyper, vores krop består af.

Dette store spørgsmål rummer i sig selv en helt vifte af interessante spørgsmål: Hvordan ved cellerne, som alle har den samme genetiske kode, hvad de skal blive til? Og hvordan opretholdes cellernes specialiserede funktioner livet gennem?

Her træder epigenetikken ind, da den udstyrer vores celler med en form for viden og hukommelse om, hvad de er, både under fosterudviklingen og senere i livet, hver gang de deler sig.

Men hvordan lagres denne hukommelse i cellerne? Og er denne ‘epigenetiske’ hukommelse involveret, når celler glemmer, hvad de er og i stedet udvikler sig til kræftceller?

Svarene på de spørgsmål kan måske lede os på vej mod behandlinger af sygdomme – for eksempel hvis man kan finde metoder til at re-programmere kræftceller, så de opnår deres normale epigenetiske hukommelse og ikke længere opfører sig som kræftceller.

Epigenetiske mekanismer styrer genaktiviteten

Som nævnt er et af epigenetikkens helt store spørgsmål, hvordan dannelsen af specialiserede celletyper sker ud fra den første stamcelle – en proces kaldet differentiering.

I denne proces er epigenetiske mekanismer populært sagt ansvarlige for at ‘slukke’ og ‘tænde’ for udvalgte gener, så kun de rette gener er tændt i en given celletype, på et givent tidspunkt. Og det er afgørende for, at en celle kan bevare sin identitet og funktion.

Man mener således, at en af årsagerne, til at kræft opstår, er, at nogle celler fejlagtigt ‘de-differentierer’ og modtager signaler om, at de besidder stamcelleegenskaber, hvilket får dem til at dele sig ukontrolleret.

Kræftudviklingen påvirkes dermed ikke kun af egentlige mutationer, men også af epigenetiske ændringer, som får cellen til at tro, at den skal dele sig. Det udfordrer den klassiske opfattelse af, at kræft udelukkende er en genetisk sygdom.

Kromatin er afgørende for vores gener

I cellernes kerne ligger vores to meter lange DNA-streng sirligt viklet op omkring nogle proteiner kaldet histoner. Sammen udgør DNA og histoner en struktur kaldet kromatin, og netop denne struktur har stor betydning for vores geners aktivitet.

Hvis strukturen er tæt, kan det maskineri, som aflæser og kopierer DNA-koden, ikke komme til, og generne i området vil være slukket. Omvendt vil generne i et område med en løs kromatinstruktur have muligheden for at være tændte.

Det er derfor interessant at studere de epigenetiske mekanismer, der kan regulere kromatinets struktur og dermed vores geners aktivitet.

Og det er netop omdrejningspunktet for forskeres arbejde ved Center for Epigenetik.

Nogle af disse epigenetiske mekanismer påvirker histonerne ved at inducere små kovalente modifikationer, såkaldte histonmærker, som er kemiske grupper (fx metylgrupper), der er hæftet på histonernes overflade.

Modifikationerne medvirker til, at forskellige proteiner og proteinkomplekser binder til kromatinet, hvilket har betydning for, hvor tilgængeligt det underliggende DNA er.

Forskere fra Center for Epigenetik har identificeret og karakteriseret flere enzymer, som er i stand til at påsætte og fjerne nogle af disse histon-modifikationer. At fjerne histon-modifikationer giver i nogle tilfælde en mere åben struktur af kromatinet og i andre tilfælde en mere lukket struktur.

Altså har disse enzymer betydning for tilgængeligheden af DNA’et og om generne bliver aflæst eller ej – og dermed altså for aktiviteten af vores gener.

Men historien er ikke så enkel og andre epigenetiske reguleringsmekanismer virker i samspil med de kemiske histonmærker og udfordrer forskernes forståelse af, hvad der præcist skal til for, at vores gener er aktive.

Epigenetik og sygdom

En af de helt store erkendelser, der følger af disse resultater, er, at de epigenetiske mekanismer er langt mere reversible end tidligere antaget. Før antog man, at modifikationerne var stabile, når de først sad på histonerne.

Men med afsløringen af særlige enzymer, som kan fjerne modifikationer fra histonerne, har centrets forskere vist, at den epigenetiske regulering er reversibel. Det antyder, at epi-genetiske mekanismer er en fleksibel måde at regulere vores gener på i forhold til genetiske mekanismer, som kræver ændringer af den genetiske kode.

Andre resultater fra centerets forskere understøtter denne opdagelse. Det har således vist sig, at epigenetiske mekanismer justerer processer og funktioner i vores celler, når de for eksempel udsættes for ydre stress-faktorer.

Det kan for eksempel være tobaksrøg, stråling eller bakterielle toksiner, der stresser cellerne, så de er nødt til at tilpasse deres normale funktioner for at overleve. Forskerne har således vist, at stressfaktorer kan tænde for gener, som normalt er slukkede, og det kan hjælpe cellen til at overkomme akut stress.

Stress-påvirkning kan være sygdomsfremkaldende

Langvarig stress-påvirkning af vores celler giver derimod risiko for, at den ændrede genaktivitet kan være sygdomsfremkaldende, og under fostertilstanden kan ændringer i genaktiviteten give udviklingsforstyrrelser.

De epigenetiske ændringer kan altså i lighed med genetiske ændringer påvirke både vores normale udvikling og give anledning til sygdom.

At de epigenetiske mekanismer kan være reversible og fleksible, giver dog også begrundet håb om, at viden om disse mekanismer kan udnyttes til sygdomsbehandling.

Ved kræft kan man ofte måle en overaktivitet af de såkaldte onko-gener, som stimulerer cellerne til at dele sig. Hvis man eksempelvis kan rette lægemidler mod de enzymer, som regulerer mængden af histon-modifikationer, kan man muligvis slukke for eller dæmpe aktiviteten af onko-generne og dermed hindre kræftcellerne i at dele sig.

Det vil også være meget interessant, hvis man ved skader på nervesystemet kunne om-programmere specialiserede celler og få dem til at opføre sig som stamceller, der kan give ophav til nye nerveceller.

Nyt lys over store spørgsmål

Epigenetikken er altså et felt, der videnskabeligt kan besvare nogle af de store forunderlige spørgsmål inden for biologien, blandt andet hvordan en kompleks organisme med 220 celletyper kan dannes fra en enkelt celle med en enkelt gentisk kode, og hvordan ydre påvirkninger lagres i vores cellers hukommelse og potentielt nedarves.

Samtidig er epigenetikken et felt, der forventes at kunne give afsæt for nye behandlingsformer af de store folkesygdomme som for eksempel kræft. Der forskes således verden over på højtryk i, hvordan man blandt andet kan modulere histonernes påhæftede kemiske grupper, som er vist ændret i stort set alle kræfttyper.

Forskere fra Center for Epigenetik bidrager til dette arbejde og har startet biotek firmaet EpiTherapeutics, som forsker i og udvikler hæmmere af epigenetiske enzymer til brug i behandlingen af kræftpatienter.

Den første hæmmer fra firmaet forventes at komme i kliniske forsøg i starten af 2015 som behandling for myelomatose (kræft i knoglemarven) og brystkræft.