Mere end 500 millioner mennesker lider af diabetes. En sygdom, der er associeret med nedsat levetid og mange alvorlige følgesygdomme.
Diabetes er ikke en ny sygdom. Den har været kendt i århundreder, og gennem de sidste 100 år har insulin været fokus i behandlingen. Men det kan måske snart ændre sig.
\ Historien kort
- Et nyt medikament til behandling af diabetes gennemgik i 2016 fase to-studier.
- Medikamentet hæmmer hormonet glukagons virkning. Et hormon, som stimulerer sukkerproduktionen i leveren og dermed øger blodsukkerniveauet.
- Der er behov for yderligere forskning i glukagonhæmmende stoffer, da studier på mus viser, at bugspytkirtlen kan ændre sig efter længere tids behandling med medikamentet.
Hvad skal kroppen med insulin?
Insulin er et livsvigtigt hormon, hvis vigtigste funktion er at sørge for, at kroppens celler optager druesukker – også betegnet glukose – samtidig med, at leverens produktion af glukose bremses.
Uden insulin bliver en del af glukosen i blodet. Det gælder både det, der stammer fra kosten, og det glukose, kroppen selv producerer. Det vil give et forhøjet blodsukkerniveau, hvilket blandt andet skader nerveceller og blodkar.
Diabetespatienter mangler insulin, fordi de celler, der producerer insulin, er blevet ødelagt af kroppens eget immunforsvar (såkaldt type 1-diabetes), eller fordi kroppens behov for insulin er større end den mængde insulin, som kroppen selv kan producere (type 2-diabetes). Kroppens behov for insulin bliver større, hvis kroppen er blevet insulinresistent – det vil sige mindre følsom for insulin. Det er sædvanligvis en følge at fedme.
For at erstatte kroppens utilstrækkelige insulin bliver diabetespatienter behandlet med insulininjektioner og/eller med medikamenter, der fremmer kroppens insulinproduktion og/eller insulinets virkning.
Medikamenter, som får nyrerne til at udskille den forøgede mængde glukose i blodet (SGLT2-hæmmere), bruges også i behandlingen af diabetes. De vil dog ikke blive omtalt nærmere her.
Kan glukagon blive den nye kur?
Sammen med opfordringer til sund kost og motion har de omtalte insulinfokuserede behandlinger været stort set eneste mulighed for diabetespatienter. Men nu ser en ny mulighed ud til at åbne sig.
Igennem de seneste par år har nogle nye medikamenter gennemgået såkaldte registreringsstudier. Disse omfatter tre faser, hvoraf det første handler om sikkerhed og akutte bivirkninger. Fase to-studierne skal vise, at stofferne rent faktisk virker på patienter med den pågældende sygdom, mens fase tre-studier udføres over længere tid på et stort antal patienter.
De nye medikamenter fokuserer på hormonet glukagon. Glukagon stimulerer sukkerproduktionen i leveren og øger således blodsukkerniveauet.
De nye stoffer virker hæmmende på glukagons virkning og vil derfor kunne bidrage til at sænke det forhøjede blodsukkerniveau i diabetespatienter.
Der er to behandlingshypoteser
Den såkaldte insulino-centriske hypotese, som vi har behandlet diabetes ud fra de sidste 100 år, hævder, at udviklingen af diabetes udelukkende skyldes absolut eller relativ mangel på insulin.
Denne hypotese stammer helt tilbage fra 1922, hvor insulinet blev opdaget, og hvor det blev vist, at insulininjektioner kunne holde diabetespatienterne i live. Senere blev det klart, at der var to typer diabetes:
- Type 1, hvor insulin mangler fuldstændigt
- Type 2, hvor følsomheden for insulin er nedsat, og hvor insulinproduktionen ikke kan forøges svarende til den nedsatte virkning.
Siden 1922 har behandlingen af diabetes været baseret på dels insulininjektioner, dels på forsøg på at øge insulinudskillelsen og at fremme insulins virkning. De sidste to ved behandling af type 2-diabetes.
I 1975 blev en ny hypotese, den bi-hormonelle hypotese, opstillet. Denne hypotese hævder, at udviklingen af diabetes skyldes for høje glukagonniveauer og for lave insulinniveauer.
Ifølge denne hypotese vil den optimale behandling af diabetes være både at hæmme glukagons virkning og samtidig øge insulins virkning. Det er ud fra denne hypotese, at de glukagonhæmmende medikamenter er udviklet.
\ Læs mere
Glukagon og insulin arbejder for samme formål
Glukagon udskilles fra bugspytkirtlens alfa-celler, når blodsukkerniveauet er lavt. Insulin udskilles derimod fra bugspytkirtlens beta-celler, når blodsukkerniveauet er højt.
Glukagon stimulerer frigivelsen af leverens glukosedepoter og stimulerer ny glukoseproduktion i leveren og nyrerne og øger således blodsukkerniveauet. Insulin sænker derimod blodsukkerniveauet ved at hæmme leverens glukoseproduktion og stimulere optagelsen af glukose i kroppens celler.
De to hormoner har således modsatrettede virkninger og sikrer tilsammen, at blodsukkeret holdes på et passende og relativt konstant niveau.
Patienters hormoner samarbejder ikke
Under normale omstændigheder forhindres udskillelsen af glukagon efter et sukkerholdigt måltid, hvor blodsukkerniveauet er højt. Dette er dog ikke tilfældet hos diabetespatienter, hvor glukagonudskillelsen generelt er øget og forbliver uændret eller stiger efter et sukkerholdigt måltid.
Det vil altså sige, at man, ifølge den bi-hormonelle hypotese, som diabetespatient ikke har nok insulin til at få glukosen fra blodet ind i cellerne og få bremset leverens glukoseproduktion.
Samtidigt har man øgede glukagonniveauer, hvilket får blodsukkeret til at stige yderligere, da glukagon jo frigiver leverens glukosedepoter.
Det høje blodsukker er derfor resultatet af det manglende samspil mellem to hormoner, der under normale omstændigheder er meget nøjagtigt koordineret.
\ Bestil et foredrag om sukkersyge og glukagon
Har du lyst til at vide endnu mere om biologien bag sukkersyge og om sygdommen i et historisk perspektiv, kan du, i forbindelse med Forskningens Døgn 2017, bestille et foredrag om behandlingen af sukkersyge.
Katrine Douglas Galsgaard stiller sin viden til rådighed med et foredrag om behandlingen af sukkersyge og fremtidige muligheder i behandlingen. Du kan finde foredraget i foredragskataloget på Forskningens Døgns hjemmeside.
Foredraget er en del af Bestil en Forsker, der giver alle mulighed for gratis at få besøg af en forsker under Forskningens Døgn.
Forsøg på mennesker og dyr
I 1978 begyndte de første kliniske forsøg på at hæmme glukagonudskillelsen eller virkningen af glukagon i diabetespatienter, og siden da er der lavet adskillige forsøg på både dyr og mennesker.
Glukagon virker ved at binde sig til bestemte molekyler, glukagonreceptorerne, på overfladen af leverens celler.
I løbet af de seneste år er der udviklet forskellige stoffer, der kan binde sig til glukagonreceptoren uden at aktivere den. Disse såkaldte antagonister forhindrer derved, at glukagon kan binde til sin receptor og udøve sin normale virkning.
Når man behandler mennesker og dyr med disse stoffer, resulterer det i lavere og mere stabile blodsukkerniveauer i forhold til ikke-behandlede mennesker og dyr.
\ Læs mere
De to behandlingsmetoder skal kombineres
I perioden 2010-2016 er de første fase to-studier blevet afsluttet. Det vil sige studier, hvor både raske og diabetespatienter blev behandlet med forskellige af disse stoffer.
Resultaterne var gode: Diabetespatienterne kunne generelt holde deres blodsukkerniveau nær normalt ved at tage disse stoffer, og studierne viste således, at blodsukkerniveauet kan reguleres ved hjælp af andet end insulininjektioner og insulinfremmende medicin.
Ved at behandle diabetespatienter med glukagonhæmmende stoffer mindsker man produktionen og frigivelsen af sukker fra leveren og sænker blodsukkerniveauet.
Man kan dog ikke klare sig helt uden insulin. En vis basal produktion er nødvendig, for uden den opstår den alvorlige og livstruende krise, som patienterne med type 1-diabetes oplever, hvis de ikke får insulin.
Dyreforsøg viser dog, at selv i en situation med meget begrænset insulinproduktion vil glukagon-antagonisme formentlig have gunstige effekter. Der er derfor al mulig grund til at arbejde videre med behandlinger ud fra den bi-hormonelle hypotese.
Glukagonbehandling lader vente på sig
Der er dog stadig en del aspekter, der skal undersøges nærmere, før de glukagonhæmmende stoffer bliver tilgængelige for patienterne.
Dyreforsøg har blandt andet vist, at mus, der har været behandlet med disse stoffer igennem lang tid, udvikler en meget høj egenproduktion af glukagon, og at bugspytkirtlen ændrer sig. Disse og andre bivirkninger kan betyde, at glukagonhæmmende stoffer aldrig bliver tilgængelige for diabetespatienter.
\ ForskerZonen
Denne artikel er en del af ForskerZonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde. Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.
ForskerZonen er støttet af Lundbeckfonden.
Det er derfor nødvendigt at udvide vores viden om glukagons virkning. Vi skal finde ud af, hvad der forårsager ændringerne i bugspytkirtlen og de andre bivirkninger, og hvad der sker i kroppen, når man hæmmer glukagons virkning.
Det er ikke nok kun at kigge på, hvad der sker med blodsukkerniveauet. Nye studier fra Københavns Universitet i samarbejde med Gentofte Hospital og Steno Diabetes Center, der er udført på både mus og i mennesker, tyder på, at reguleringen af glukagon ikke kun styres gennem blodsukkeret.
Det inddrager også leveren via et feedbacksystem bestående af bestemte aminosyrer. Det er disse aminosyrer, der forårsager ændringerne i bugspytkirtlen og glukagonudskillelsen.
