Åreforkalkning er en af de største dræbere i den vestlige verden, og i Danmark døde godt 14.000 personer i 2010 af en hjertekarsygdom, som i langt de fleste tilfælde skyldes netop åreforkalkning.
Ny dansk forskning åbner nu for første gang muligheden for at studere åreforkalkningens udvikling i genmodificerede grise.
Det kan forhåbentlig føre til bedre diagnostik, forebyggelse og behandling af den sygdom, der slår næstflest danskere ihjel hvert år.
»Åreforkalkning er for forskere et paradoks, for vi ved utrolig meget om, hvorfor sygdommen opstår, den udvikler sig meget langsomt og vi har en forebyggende behandling, der virker godt, hvis den bliver givet i tide. Alligevel er sygdommen stadigvæk en af de hyppigste dødsårsager verden over,« fortæller Jacob Fog Bentzon, læge og lektor på Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet samt leder af studiet, som netop er publiceret som hovedhistorie i Science Translational Medicine.
Ved hjælp af den genmodificerede gris håber forskerne, at de kan være med til at nedbryde paradokset og omsætte noget af den viden, der findes, til effektiv diagnostik og behandling.
Klonet gris får åreforkalkning
Den model, som Jacob Fog Bentzon og hans kolleger har udviklet, har som formål at bygge bro mellem den viden, grundforskning i mekanismerne bag åreforkalkning har skabt og de lægevidenskabelige diagnosticerings – og behandlingsmetoder.
Broen er en klonet gris, som forskerne har genmanipuleret, så den har sygdommen familiær hyperkolesterolæmi - en sygdom der giver kraftigt forhøjet kolesterol og er arvelig.
\ Fakta
Åreforkalkning skyldes fedtaflejringer på pulsårenes karvægge, der især opstår på grund af forhøjet kolesterol, men også diabetes, rygning, manglende motion og andre faktorer spiller en rolle. Langt de fleste mennesker begynder at udvikle åreforkalkning allerede fra 20-års alderen, men det er langt fra alle, der når at få symptomer. Hos dem, der bliver påvirket af åreforkalkningen medfører den tre primære problemer: blodpropper i hjerne og hjerte, samt forsnævringer i pulsårerne, der forsyner benene med blod. Blodpropperne opstår, når de læsioner, åreforkalkningerne skaber efter årtiers langsom vækst pludselig brister, så fedtaflejringerne får kontakt med blodet og får det til at størkne, og dermed skaber blodpropper.
Ved at fodre grisene med ekstra fedtholdigt foder det første år af deres liv udvikler grisene åreforkalkning, der i høj grad ligner menneskers.
»Det, vi har brug for i kampen mod åreforkalkning, er nogle metoder, hvor man kan måle på mængden og aktiviteten af åreforkalkning. Vi har på nuværende tidspunkt ingen gode metoder til at vurdere, om en persons åreforkalkning udvikler sig så hurtigt, at vedkommende når at få problemer i sin levetid og har brug for forebyggelse,« fortæller Jacob Fog Bentzon.
På den måde ligner problemstillingen den, som forskere i prostatakræft kæmper med.
Her ved forskerne også, at langt de fleste mænd har begyndende prostatakræft, når de når op i årene, men de har ingen redskaber til at finde ud af, hvilke mænd der har aggressiv prostatakræft og hvilke mænd der aldrig når at få problemer.
De første i verden
Hidtil har forskere hovedsageligt undersøgt åreforkalkning i genmodificerede mus. Men gnaverne er simpelthen for små til at udvikle en række af de metoder, der for alvor er brug for til undersøgelse og behandling af mennesker.
Forskernes hovedårsag til at skabe den genmodificerede gris var behovet for et forsøgsdyr, der er stort nok til at danne grundlag for udviklingen af nogle skanningsteknikker, der kan kigge ind i karsystemet og se, hvordan åreforkalkningen udvikler sig.
Håbet er, at lægerne får bedre redskaber til at udvikle ny og effektiv medicin, og bedre forudsætninger for at målrette den forebyggende behandling, der allerede findes, mod de rette personer.
\ Fakta
Forskerne har gennem undersøgelser af 20 af deres genmodificerede grise vist, at grisene på baggrund af den arvelige sygdom, der er blevet manipuleret ind i deres DNA, udvikler åreforkalkning. Typen af åreforkalkning ligner menneskers, og forskerne har demonstreret, hvordan grisene kan bruges til at udvikle nye teknikker til at undersøge åreforkalkningen. Studiet er finansieret af det Frie Forskningsråd, Lundbeckfonden, Hjerteforeningen og Højteknologifonden.
»Nu har vi den første genmodificerede gris med åreforkalkning. Den kan bruges til at afprøve lægemidler, medicinsk udstyr som stents og balloner til udvidelse af karrene efter blodpropper, diagnostiske metoder med scannere og meget mere. Sådan nogle teknikker har vi ikke haft mulighed for at arbejde med før,« forklarer Jacob Fog Bentzon.
Første genmodificerede grisemodel på verdensplan
Den videnskabelige artikel er publiceret i et undermagasin til et af verdens allervigtigste videnskabelige tidsskrifter, Science. Det giver en god indikation af studiets vigtighed. Forskerne er da også stolte af deres bedrift.
»Vi synes, det er et gennembrud. Vi har arbejdet på studiet her i fem år med deltagelse af forskere inden for både genetik, kloning, husdyrvidenskab og hjertemedicin, og det er den første genmodificerede grisemodel for åreforkalkning, der er lavet på verdensplan. Det er vi ganske stolte af,« fortæller Jacob Fog Bentzon.
De fem år er primært blevet brugt på at klone og avle de genmodificerede grise; en proces, du kan læse mere om i sidehistorien under artiklen.
Grundlag for nye gennembrud
Endnu er det for tidligt at sige, om det potentiale til videre forskning, forskerne ser i grisen, bliver forløst.
»Vi ved med sikkerhed, at grisene udvikler åreforkalkning, men vi har endnu til gode at vise at modellen kan accelerere forskning i diagnostik og behandling til brug i mennesker. Det har vi forhåbninger om, og de forhåbninger er begrundet i, at typen af åreforkalkning i grisene ligner den, man ser hos mennesker. Men vi vil først om nogle år vide, om grisen danner grundlag for nye gennembrud,« understreger forskeren.
Han og kollegerne på Hjertemedicinsk Afdeling på Aarhus Universitetshospital er allerede gået i gang med at teste grisens potentiale.
I samarbejde med forskere fra universitetet og hospitalet arbejder de med at udvikle teknikker, der ved hjælp af MR – og CT-skanninger kan kortlægge, hvordan åreforkalkning udvikler sig i grisene.
\ Sådan blev grisene til
Forskerne har brugt langt det meste af de fem år på først at klone og efterfølgende avle på de klonede grise. Det er foregået sådan her:
- Forskerne har i laboratoriet dyrket bindevævsceller fra huden på den lille griserace, de bruger i forsøget (såkaldte Yucatan minigrise, der ofte bliver brugt til forskning).
- Ved at tage en muteret form af et gen, der giver mennesker den arvelige sygdom familiær hyperkolesterolæmi, og placere det i et genetisk element fra en akvariefisk, der har den særlige evne, at det kan springe ind i en celles DNA, har de fået placeret det menneskelige gen i de dyrkede grisecellers DNA.
- Derefter har forskerne flyttet kernen fra den modificerede bindevævscelle ind i en kerneløs ægcelle fra en almindelig gris,. Resultatet er en rekonstrueret celle som opfører sig som et befrugtet æg.
- Ægcellen udvikler sig til et fosteranlæg, der overføres til livmoderen i en gris. Grisen vokser færdig i rugemoderens mave og bliver født på almindelig vis.
- Den klonede gris kan nu bruges til avl af grise på helt almindelig vis – og de fødte grise som arver det indsatte gen vil få højt kolesterol og udvikle åreforkalkning.
- De genmodificerede grise bliver fodret med ekstra fedt foder deres første leveår. Derefter bliver de aflivet og forskerne undersøger deres åreforkalkninger.
Jacob Fog Bentzon understreger, at grisene er symptomfri og har det godt, mens de lever.
