Immunforsvarets dræberceller spiller formentlig en rolle i søvnsygdommen narkolepsi

Vi kender det alle. Vi fik ikke sovet 7-8 timers skønhedssøvn i nat. Mødet/arbejdet/forelæsningen er kedeligt, og pludselig er det svært at holde sig vågen.

Det sker for de fleste ind imellem, men for folk med søvnsygdommen narkolepsi er det en daglig kamp at holde søvnen fra døren.

Omkring tre millioner mennesker verden over lider af narkolepsi, som er karakteriseret ved akutte og uoverkommelige søvnanfald i løbet af dagen, afbrudt nattesøvn og pludselige anfald af muskellammelser.

Derudover lider rigtig mange patienter af hallucinationer og søvnparalyse, som er lammelse under opvågning.

Immunforsvaret ødelægger formentlig hjerneceller

Udvikling af narkolepsi skyldes tabet af en lille gruppe nerveceller i hjernen, der producerer et søvnregulerende signalstof kaldet hypokretin. Hypokretin er med til at sørge for, at vi (typisk ikke) falder i søvn bag rattet eller under middagen.

Hvorfor disse nerveceller dør, er endnu ikke fuldt afklaret, men mange faktorer peger på, at det skyldes et angreb fra patienternes eget immunforsvar, hvilket i så fald gør narkolepsi til en autoimmun sygdom.

En af de faktorer, der peger på immunforsvaret som en central spiller i udviklingen af narkolepsi, er en meget stærk sammenhæng med en bestemt vævstype.

Vævstypemolekyler, kaldet HLA-molekyler, findes i et hav af forskellige varianter og er vigtige komponenter i immunforsvaret.

Vi bærer alle sammen forskellige HLA-molekyler, og folk, som har varianten DQB1*06:02, har en større risiko for at udvikle narkolepsi.

Omkring 98 procent af alle narkolepsi-patienter har denne bestemte vævstype, hvorimod det kun er cirka 25 procent i befolkningen generelt.

Fordi det aldrig tidligere er lykkedes at identificere de immunceller, der målrettet kan genkende, angribe og dræbe de nerveceller, der producerer det søvnregulerende signalstof hypokretin, er hypotesen om, at narkolepsi er en autoimmun sygdom, stadig ikke endegyldigt bekræftet.

I et helt nyt studie publiceret i Nature Communications har vi fundet ud af, at der er immunceller i kroppens immunforsvar, der er i stand til at genkende komponenter fra hypokretin-neuronerne.

Genkendelse er første skridt på vejen mod et autoimmunt angreb på disse celler.

Kroppens dræberceller eliminerer fjender

I vores studie undersøgte vi en bestemt type af immunceller, kaldet CD8 T-celler, i blodet hos patienter med narkolepsi og raske kontrolpersoner.

T-cellernes vigtigste opgave er at identificere syge celler, som for eksempel virusinficerede celler, for derpå at slå dem ihjel. De kan også genkende og dræbe celler, der udvikler sig til kræftceller.

Både virusinfektion og kræftudvikling ændrer bestemte strukturer på overfladen af cellen. Disse overfladestrukturer fungerer således som et slags flag, der signalerer til T-cellerne, at der her findes noget fremmed (en virus), eller at cellen er syg.

Genkendelsen af bestemte overfladestrukturer aktiverer T-cellen, men kun hvis det sker i kombination med de rette signaler fra T-cellens omgivelser.

Aktiveringen gør den i stand til at udøve sin funktion. Det er altså både T-cellens egen evne til at genkende og dens miljø, der afgør, om den går til angreb. Fordi CD8 T-celler er i stand til at dræbe andre celler i kroppen, kaldes de også dræber T-celler.

Man kan sige, at dræber T-cellerne udgør en hær af soldater, der patruljerer kroppen og eliminerer fjender.

LÆS OGSÅ: Podcast: Når kroppens elitesoldater nedkæmper kræft

Fejl kan føre til autoimmune sygdomme

Genkendelse af en syg celle sker gennem en receptor på overfladen af CD8 T-cellerne. Det er den receptor, som bestemmer, hvilke overfladestrukturer T-cellen genkender.

Under deres udvikling gennemgår T-cellerne flere selektionsmekanismer, som præsenterer dem for overfladestrukturer, der normalt findes på kroppens raske celler.

Formålet er at lære dem at skelne mellem kroppens egne raske celler og udefrakommende organismer eller syge celler. De CD8 T-celler, der fejlagtigt reagerer mod normale overfladestrukturer og dermed er selvreaktive, bliver slettet.

Denne mekanisme skal sørge for, at de dræber T-celler, der slippes løs i kroppen, ikke reagerer mod raske celler og væv. Som en ekstra sikkerhedsforanstaltning findes der en lang række mekanismer, som regulerer aktiveringen af de T-celler, der cirkulerer i kroppen.

Disse reguleringsmekanismer er med til at holde T-cellerne i skak, selv hvis det skulle ske, at autoreaktive T-celler undslipper kroppens selektion.

Fejl i disse selektions- og reguleringsmekanismer kan føre til autoimmune sygdomme.

Ny metode afslører genkendelse af hypokretin-producerende nerveceller

Forudsætningen for, at CD8 T-celler kan angribe de hypokretin-producerende nerveceller og forårsage narkolepsi, er, at der findes T-celler i kroppen hos narkolepsi-patienterne, som kan genkende nervecellerne i hjernen og slå dem ihjel. At kroppens egen selektion ikke har fået dem slettet. Sådanne CD8 T-celler er aldrig tidligere blevet identificeret.

Ved hjælp af en teknologi, som for nyligt er blevet udviklet af den gruppe, jeg er en del af på DTU, testede vi, om der i blodet hos narkolepsi-patienter og raske kontrolpersoner findes T-celler, som er i stand til at genkende strukturer på overfladen af hypokretin-producerende nerveceller.

Vores resultater viste, at dette faktisk er tilfældet. CD8 T-celler, som kan genkende overfladestrukturer fra hypokretin-producerende nerveceller, er til stede i blodet hos narkolepsi-patienter.

Denne genkendelse er som nævnt første skridt på vejen til angreb.

Vævstype og T-celler spiller begge en nøglerolle

Til vores overraskelse så vi, at disse T-celler også er til stede i blodet hos mange raske kontroller.

Kontrollerne var opdelt i to grupper, alt efter om de bar samme risiko vævstype (HLA-DQB1*06:02) som narkolepsi patienterne eller ej. De kontroller, der bar risikovævstypen, havde signifikant færre CD8 T-celler med evne til at genkende hypokretin neuroner end patienterne. Det tyder på, at disse T-celler er vigtige for udviklingen af narkolepsi.

De kontroller, der ikke var bærere af risikovævstypen, havde derimod samme niveau af CD8 T-celle-genkendelse som patienterne.

Narkolepsi-patienterne havde altså både risikovævstypen og et højt niveau af CD8 T-celler, der kunne genkende komponenter fra deres hypokretin-producerende nerveceller.

Begge kontrolgrupper havde derimod kun én af de to faktorer, som i sig selv således ikke er nok til at udløse narkolepsi.

Det tyder altså på, at en kombination af en bestemt vævstype og et vist niveau af CD8 T-celle-genkendelse af hypokretin nervecellerne er vigtig for, om man udvikler narkolepsi.

LÆS OGSÅ: Bliver vi tiltrukket af et godt immunforsvar?

Mange af os går rundt med små tikkende bomber

Vores studie viser, at der i en stor del af raske mennesker findes CD8 T-celler, der har potentiale til at angribe de søvnregulerende hypokretin-producerende nerveceller, fordi T-cellernes receptorer genkender strukturer på overfladen af disse celler.

Flere og flere studier af forskellige autoimmune sygdomme finder lignede resultater, hvor selvreaktive T-celler findes i raske mennesker.

Mange raske mennesker går altså rundt med T-celler, der potentielt kan angribe deres egne kroppe. Hvorfor bliver flere af os så ikke syge af en autoimmun sygdom?

Det skyldes formentlig, at de selvreaktive T-celler ikke er aktiverede hos raske individer, hvorfor de ikke forårsager sygdom. Hvad der aktiverer dem hos nogle mennesker, ved man fortsat meget lidt om.

Dog ved man, at der findes en lang række faktorer, både genetiske og miljømæssige, som øger risikoen for at udvikle forskellige autoimmune sygdomme.

Det er meget muligt, at disse faktorer på en eller anden måde får igangsat et autoimmunt angreb ved at aktivere selvreaktive celler, der allerede findes i kroppen.

Man kan tænke på de selvreaktive celler som små tikkende bomber, der ved sammenfald af en række uheldige forhold kan gå af. For eksempel så man flere steder i verden en øget forekomst af narkolepsi efter en bestemt vaccination imod svineinfluenza i 2009-2010, ligesom svineinfluenza-infektion i sig selv også øgede forekomsten.

Narkolepsi er en sjælden sygdom, der normalt rammer cirka 1 ud af 2-3.000 mennesker. Selvom forekomsten af tilfælde steg efter svineinfluenza-epidemi og vaccination, var det stadig kun en meget lille andel af de smittede eller vaccinerede, der udviklede narkolepsi. Vaccinationen udløste narkolepsi i cirka 0,05 promille af de vaccinerede.

Genkender og dræber T-cellerne?

Med dette studie har vi vist, at den første forudsætning for et autoimmunt angreb på hypokretin-nervecellerne, nemlig immunforsvarets genkendelse af overfladestrukturer fra disse celler, er til stede i narkolepsi-patienter.

Vores hypotese er, at T-cellerne hos narkolepsi-patienter også er i stand til at angribe og slå de søvnregulerende hypokretin-producerende nerveceller ihjel. Dette mangler vi dog endnu at undersøge.

Ikke desto mindre er vi er kommet et stort skridt nærmere at belyse, hvad der forårsager den invaliderende søvnsygdom narkolepsi.

LÆS OGSÅ: Ny søvn-opdagelse kan være vigtig for behandling af depression

LÆS OGSÅ: 5 videnskabelige råd til god søvn