Hvorfor bliver bakterier antibiotika-resistente, og hvad kan vi gøre ved det?

I 1928 opdagede lægen Alexander Flemming ved et tilfælde, at en skimmelsvamp (Penicillium) dannede et stof (penicillin), der dræbte stafylokok-bakterier.

Vi kalder sådanne stoffer antibiotika (anti = imod; bio = liv).

Flemmings opdagelse af antibiotika har gjort os i stand til at kurere langt de fleste bakterie-infektioner, som tidligere var dødelige. Vi har siden 1928 fundet mange forskellige antibiotika og har troet, at vi havde vundet kampen mod bakterierne.

Det er bare ikke tilfældet. Bakterier er smarte. De vokser hurtigt, og de vokser ved at dele sig. Hver gang de deler sig, sker der små ændringer i deres genetiske kode, såkaldte mutationer. Hvis bakterier udsættes for ubehagelige omgivelser, vil de mutere, og de varianter af bakterierne (mutanter), der kan tåle de ubehagelige omgivelser, får en fordel; de bliver selekteret.

WHO: Resistens er en af de største trusler mod menneskeheden

Behandler man med antibiotika, vil bakterier over tid udvikle modstandsdygtighed, også kaldet resistens. Enten ved at de selv muterer, eller ved at de får tilført resistens-gener fra andre bakterier.

Verdens sundhedsorganisationen, WHO, mener, at bakteriers antibiotika-resistens er én af de største trusler mod menneskeheden.

Derfor må og skal vi hele tiden finde nye antibiotiske stoffer.

Og her er der godt nyt: Ny forskning har givet os et nyt redskab i jagten på antibiotiske stoffer!

Langt de fleste antibiotika er produceret af mikroorganismer, og det ser ud til, at vi kan stimulere produktion af nye antibiotiske stoffer ved at udsætte mikroorganismerne for ganske lave doser af netop antibiotika.

Det vender vi tilbage til, men først skal vi søge efter svaret på, hvorfor bakterierne selv danner det antibiotika, vi efterfølgende bruger til at prøve at slå dem ihjel med.

Hvorfor producerer bakterier antibiotika?

Det kan virke helt selvmodsigende. Vi bruger antibiotika til at slå bakterier ihjel. Og samtidig er bakterier én af vores væsentligste kilder til antibiotika.

Men hvorfor producerer bakterier antibiotika?

De fleste forskere har forestillet sig, at de dannes som kampstoffer, som bakterierne bruger i deres indbyrdes konkurrence. Men som oftest dannes der kun meget lave koncentrationer af antibiotika – i bakteriernes virkelige liv. Slet ikke nok til at de slår hinanden ihjel.

Så måske er antibiotika ikke beregnet til at bekæmpe – måske er det signalmolekyler? En del af bakteriernes kommunikation med hinanden? Det er i hvert fald én af de hypoteser, vi og en række andre forskere er begyndt at arbejde ud fra.

Som så meget andet er det giftigt i for høje doser, og det er måske et rent tilfælde, at det er sådan, vi har opdaget dem.

Det er et af de store biologiske spørgsmål: Hvorfor bakterier og svampe danner antibiotika?

Det håber vi at kunne svare på i et stort forskningssamarbejde på DTU, hvor vi har fået støtte af Danmarks Grundforskningsfond til Center for Microbial Secondary Metabolites.

Centret har sigte mod basale biologiske spørgsmål, men vi regner helt bestemt med, at vi også vil finde nye antibiotiske stoffer og hjælpe med at bekæmpe infektionssygdomme.

Hvordan finder man antibiotika?

Kemiske stoffer med antibiotika-effekt kan produceres i et laboratorium, men langt de fleste har deres oprindelse i naturen, hvor de er dannet af planter eller af mikroorganismer.

Faktisk har næsten 70 procent af de antibiotika, som vi bruger, deres oprindelse i mikroorganismer (se figur), og det er også fra mikroorganismer, at vi har det største håb om at finde nye antibiotika.

Da vi til dato kun har været i stand til dyrke én procent af de mikrober, der er i naturen, i laboratoriet, er her en stor uudforsket antibiotika-ressource.

Indtil for nylig var udforskning af nye antibiotika alene baseret på at undersøge, om organismer eller ekstrakter af dem kunne dræbe sygdomsfremkaldende bakterier.

Selvom man har tænkt sig om, når man valgte, hvad man ville undersøge, har det indtil videre været lidt som at lede efter en nål i en høstak. Men vores viden om bakteriers genetiske koder har givet os nye muligheder.

Mikro-'lego-klodser'

14. april 2003 var en mærkedag. Det var den dag, det blev annonceret, at den komplette genetiske kode (genomet) hos mennesker var kortlagt; den var sekventeret, som man kalder det. Det havde taget 13 år.

Siden da har maskiner og teknologi udviklet sig med rasende hast, og vi kan nu meget hurtigere og langt billigere kortlægge den genetiske kode hos både mennesker, dyr, planter og mikroorganismer.

I dag kan vi på en lille chip koblet til en PC sekventere en bakteries genom på få timer (du kan læse mere om sekventering og nanoporeteknologi i artiklen her og se en engelsksproget video om teknologien). Med den genetiske kode for en bakterie kan vi sige en del om, hvad den kan uden at undersøge den i laboratoriet.

For eksempel kan vi vurdere, hvor god bakterien er til at producere antibiotika. Selvom stoffer med antibiotisk aktivitet ser meget forskellige ud (se figur ovenfor), er mange af dem bygget op som en slags lego-klodser i moduler, der så til sidst dekoreres lidt, så de ser forskellige ud og har forskellige angrebspunkter i bakterien.

Derfor er de gener (bogstavkoden), der koder for de forskellige antibiotika ofte til at genkende; de har også lidt lego-stil. Man kan derfor skrive computerprogrammer, der automatisk leder efter gener, der med stor sandsynlighed koder for proteiner, der danner antibiotika (læs meget mere om computerprogrammet antiSMASH, der gør netop det, under artiklen).

Ved at søge i mikroorganismers genetiske kode har vi for ganske nylig opdaget, at langt de fleste bakterier har potentiale til at danne mange flere antibiotiske stoffer, end vi hidtil har fundet ved at gro dem i laboratoriet.

Det store spørgsmål er: Hvordan får vi bakterierne til at producere disse nye antibiotika?

Havets bakterier tænder for antibiotika

Stoffer, der har antibiotisk effekt, er typisk ikke livsnødvendige for den organisme, der danner dem. Man ser dem derfor ofte omtalt som 'sekundære metabolitter'.

Det betyder også, at det er stoffer, som bakterien (eller en anden antibiotika-producerende organisme) ikke altid danner. I min forskningsgruppe og i andre forskningsmiljøer, har man vist, at det har stor betydning, hvilken kulstofkilde bakterien dyrkes på.

Vi arbejder med bakterier fra havet (indsamlet under Galathea3-ekspeditionen).

Hvis disse havbakterier gror på for eksempel kitin (den polymer som eksempelvis reje- og krabbe-skaller er bygget af), så danner de langt højere koncentrationer af deres antibiotika, end hvis de gror på for eksempel sukker.

Andre forskere har vist, at hvis bakterier og skimmelsvampe vokser sammen, i stedet for hver for sig, tændes der også for produktionen af antibiotika.

Stadig masser af ubesvarede spørgsmål

En amerikansk forsker tog i 2015 200 forskellige kemiske stoffer og testede, om de hæmmede vækst af en bakterie. Det gjorde de fleste.

Så tilsatte han disse stoffer i meget lave koncentrationer, hvor de ikke hæmmede bakterievækst, og viste, at nogle af dem kunne tænde for antibiotika-produktions-gener.

De ni stoffer, der havde den funktion, var alle antibiotika, når de altså blev tilsat i høje koncentrationer. Altså fungerede antibiotiske stoffer som signalmolekyler i lave koncentrationer – og ikke som bakteriedræbere.

En ph.d.-studerende i vores gruppe, Yannick Buijs, har lige vist men endnu ikke publiceret, at hvis vi tager et antibiotika produceret af én af vores hav-bakterier, vil det i lave koncentrationer have præcis denne signal-effekt: Det kan tænde for andre bakteriers antibiotika-produktion.

Vi har fået forskningsstøtte af Forskningsrådet for Teknologi og Produktion til at forfølge dette systematisk og undersøge, hvilke stoffer og bakterier der kan tænde for produktionen af nye antibiotika.

Lige nu har vi derfor en helt masse rigtig gode forskningsspørgsmål, men endnu ikke alle de svar, der forhåbentlig vil gøre os i stand til at vinde våbenkapløbet mellem vores antibiotika og bakteriernes resistens.