Sygdommen COVID-19 har lammet verden, siden den fik status som pandemi i midten af marts.
COVID-19 skyldes infektion med virusset SARS-CoV-2. Selve virusset inficerer ved at binde til enzymet ACE2, hvilket fjerner ACE2 fra kroppen.
Derfor kan mangel på dette enzym forklare mange af problemerne, som gør COVID-19 særligt farlig. Problemer, som potentielt kan løses ved at behandle med ACE2.
At tilføre enzymet til COVID-19-patienter kan nemlig hjælpe mod voldsomme organskader – følgeskader af coronavirus – og forhindre virussen i at binde sig til cellerne.
Mange med COVID-19 får akut lungesvigt
ARDS (Acute respiratory distress syndrome), der også er kendt som akut lungesvigt, er netop et af de symptomer, man ser ved alvorlige tilfælde af COVID-19.
Under ARDS fyldes luftsækkene og det omkringliggende væv med immunceller og væske. Begge dele blokerer for, at patienten kan trække vejret. Derfor er respiratorbehandling så vigtig.
Når en virus angriber kroppen, udløser det en betændelsestilstand i kroppen, som er nødvendig for at bekæmpe virussen. Men hvis tilstanden tager overhånd under en virusinfektion, kan immunsystemet blive så overtændt, at det er ødelæggende.
Sker det i lungerne, kaldes det ARDS, men også andre organer rammes. For eksempel ses blodpropper også hyppigt ved alvorlige tilfælde af COVID-19.
Mangel på enzymet ACE2 øger både risikoen for ARDS og for blodpropper.
\ Forskerzonen
Denne artikel er en del af Forskerzonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde.
Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.
Forskerzonen er støttet af Lundbeckfonden.
Hvad er ACE2?
ACE2 er et enzym, der sidder på overfladen af vores celler i blodkar og organer. Det omdanner peptidhormonet angiotensin II (hvis tilstedeværelse øger blodtrykket) til angiotensin (1-7). Det er derfor, det hedder ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2, eller på dansk: angiotensin-omdannende enzym 2).
Tidligere troede man, at ACE2’s funktion kun var at sænke blodtrykket ved at fjerne angiotensin II. Nu ved man, at ACE2 virker både ved at fjerne angiotensin II, og ved at danne angiotensin (1-7), som er antiinflammatorisk. Begge dele sænker blodtrykket og inflammationsniveauet i kroppen.
For meget inflammation fører til organskader, og når man rammes af en voldsom virusinfektion som COVID-19 – der netop kan lave organskader via inflammation – kan det være livstruende.
ACE2 hjælper virus med at trænge ind i cellen
Selvom ACE2 altså hjælper mod ødelæggende inflammation, har den også en anden, noget mere uheldig, funktion: Den hjælper virus med at trænge ind i cellen.
Coronavirus er opkaldt efter koronaen - Solens atmosfære - fordi der stikker spidse molekyler, som ligner en korona, ud fra overfladen af viruspartiklerne.
Disse molekyler kaldes spike-proteiner, og det er dem, som virussen bruger til at binde sig til cellerne. Spike-proteinerne på SARS-CoV-2 binder sig til netop ACE2.
Efter at have bundet sig til en celle med ACE2 – for eksempel en lungecelle – kan virussen trænge ind i cellen og sætte den til at producere nye viruspartikler. Det vil få immunsystemet til at slå cellen ihjel, men en celle kan nå at producere meget virus, før den dør.
Når mange celler dør i lungerne, får patienten svært ved at trække vejret, og når celler dør i blodkarrene, øges risikoen for blodpropper. Det er den direkte skade. Meget ACE2 på cellerne kan derfor måske øge risikoen for, at de bliver inficerede, og dermed øges risikoen for direkte skade på patienten.
Men det betyder ikke, at ACE2 er en dårlig ting i kampen mod COVID-19 – der er nemlig også et væld af følgeskader, som ACE2 hjælper med at bekæmpe.
Følgeskaderne er meget alvorlige
ACE2 er som nævnt et vigtigt antiinflammatorisk enzym, og COVID-19 fører til fald i mængden af ACE2. Det skyldes, at inficerede celler har mindre ACE2 på overfladen, og når cellerne dør, forsvinder alt deres ACE2.
Det betyder, at mængden af ACE2 begynder at falde, når der kommer meget virus i patienten, men den stiger ikke igen, så snart virus fjernes fra blodet af antistoffer. Så længe at immunsystemet er i gang med at slå inficerede celler ihjel, vil niveauet af ACE2 fortsat være meget lavt.
Mindre ACE2 betyder forhøjet blodtryk, forhøjet inflammationsniveau, høj risiko for blodpropper, skader på organerne og risiko for akut lungesvigt – det er følgeskaderne.
Forskere og læger har været i tvivl om, hvad der er vigtigst for COVID-19-patienterne; de direkte skader eller følgeskaderne.
Data peger på, at blodtrykssænkende medicin er sikkert
Hvis den direkte skade er vigtigst, kan få ACE2-molekyler på cellerne være en fordel, da det minimerer risikoen for infektion. Det har fået læger verden over til at advare mod brugen af blodtrykssænkende lægemidler, der øger mængden af ACE2.
Omvendt, hvis følgeskaderne er vigtigst, så vil mere ACE2 beskytte kroppen, og det vil opveje infektionsrisikoen.
Her er data fra patienter verden over meget sikker: Det er hverken forbundet med øget risiko for smitte eller for et alvorligt forløb at tage ACE2-forøgende medicin. Faktisk er der en tendens i retning af et mildere forløb.
De læger, som tror, at ACE2 er farligt for patienterne, tager altså tilsyneladende fejl.
For samlet set tyder det på, at mere ACE2 beskytter patienten mod et alvorligt forløb.
Det kan også forklare, hvorfor rygere ikke – som man ellers skulle tro – klarer sig dårligere end ikke-rygere ved COVID-19. Rygere har nemlig forhøjede niveauer af ACE2 i lungerne.
Andre studier peger også på, at ACE2 beskytter
Undersøgelser af fede mus viser, at hunner har høj mængde ACE2 i deres fedtvæv, hvilket holder deres blodtryk normalt. Hanner har lavere mængder ACE2 og udvikler forhøjet blodtryk og type 2-diabetes.
Der er studier, som tyder på, at det forholder sig på samme måde hos mennesker. Dermed er det især ældre, overvægtige mænd, som mangler ACE2 og har høj risiko for alvorligt COVID-19-forløb.
Der er også en anden sammenhæng med diabetes: Patienter med diabetes har lavere mængde ACE2, og de klarer sig dårligere, hvis de får COVID-19.
Mus, som har været inficeret med SARS-CoV, har signifikant lavere mængde ACE2 i lungerne, hvilket kan forklare, hvorfor mange patienter er længe om at komme sig, efter at de er blevet virusfri. De mangler ACE2!
Derfor kan det være vejen frem at tilføre frit ACE2 som behandling
ACE2 findes ikke kun på cellerne; en del af det er blevet klippet af og flyder rundt i blodet og mellem cellerne.
Der kan det også binde til spike-proteinerne på SARS-CoV-2, og så kan virus ikke binde til cellerne. Det er muligvis en del af kroppens eget virusforsvar.
Ved at tilføre frit ACE2 – det vil sige ACE2, som ikke sidder fast på cellerne – kan man altså både blokere for, at virus kan binde sig til cellerne, og genoprette balancen inflammationsniveauet, så patienter ikke får organskader.
Derfor blev behandling med frit ACE2 i form af kunstigt fremstillet humant ACE2 (rhACE2) allerede forslået som en kur mod SARS for snart 15 år siden i Nature Medicine. SARS angriber også via ACE2.
Forsøg på dyrkede menneskeceller har vist gode resultater, og man er nu i gang med at afprøve rhACE2 i behandling af COVID-19-patienter – blandt andet i Danmark.
Der er dog tale om specialmedicin, som ikke lige står på hylden på et hospital. Det gør til gengæld den ovennævnte blodtrykssænkende medicin; men her er effekten uklar, hvis man først begynder at tage dem som COVID-19-patient. Der er dog også forsøg i gang med at afklare dette.
En kinesisk forskningsgruppe har kombineret rhACE2 med antistof, så antistoffet binder til virus via ACE2. Det ser også meget lovende ud og har den fordel, at virus ikke kan undvige ved at mutere – for så vil det heller ikke kunne binde til ACE2 på cellerne og inficere dem.
Der er altså mange grunde til, at vi bør se mod ACE2 som afgørende i behandlingen af COVID-19.
Som bonus vil øget viden om ACE2 endda kunne hjælpe i behandlingen af fedme, diabetes, åreforkalkning og kræft.
