Fra pølseforgiftning til effektiv behandling: Botulinum-toksinets historie

Pølseforgiftning, eller botulisme (fra botulus; pølse), er en livstruende sygdom, der kan opstå efter indtag af dårligt konserverede madvarer, såsom pølser eller dåsemad.

I de værste tilfælde kan sygdommen medføre døden. Typiske symptomer på pølseforgiftning er dobbeltsyn, synkebesvær, kraftnedsættelse og åndedrætsbesvær, der alle tilskrives lammelser af kroppens muskulatur.

Denne farlige muskellammelse skyldes forgiftning med stoffet botulinumtoksin (pølsegift), der er en nervegift, som udskilles af en gruppe bakterier kaldet Clostridium botulinum.

I naturen lever bakterien i jord- og havbund, men den trives også i det ilt-fattige miljø, der findes i eksempelvis en forseglet konservesdåse.

På trods af de skræmmende symptomer på forgiftning med botulinumtoksin, så udnyttes stoffets muskelafslappende effekt i dag til medicinsk behandling af flere forskellige sygdomme så som spasticitet og dystoni, samt som kosmetisk indgreb mod blandt andet rynker.

Historien bag opdagelsen af botulinumtoksinet starter for mange år tilbage, og er et eksempel på, hvordan kreativ tænkning kan vende gift til behandling.

Dødens pølse

Gennem historien har der været beskrevet talrige tilfælde med alvorlig madforgiftning, hvor der formodentligt har været tale om botulisme.

De tidligste historier går helt tilbage til det 10. århundrede, hvor Kejser Leo IV i det byzantinske rige forbød at lave blodpølser, da han mistænkte, at der var en sammenhæng mellem blodpølserne og en række dødsfald.

De første egentlige beskrivelser af botulisme dukkede op under Napoleonskrigene i slutningen af det 18. og starten af det 19. århundrede, hvor hygiejnen ikke var så god, og der var mange problemer med madforgiftning.

Man samlede tilfældene af madforgiftning og fandt ud af, at folk fik symptomer som for eksempel mave-tarm problemer, dobbeltsyn og forstørrede pupiller.

Dette førte til en offentlig advarsel mod at indtage røget blodpølse, som man mistænkte var årsagen.

Læge spiste giftig pølse som eksperiment

Toksinet blev først opdaget omkring et årti senere af den tyske læge og poet Justinus Andreas Christian Kerner.

Han beskrev allerede dengang en mulig terapeutisk brug af toksinet mod overaktivering af nervesystemet, hvilket dannede grundlag for nutidens brug af stoffet i en række behandlinger.

Effekten forklares

I 1895 lykkedes det den belgiske mikrobiolog Emile Pierre-Marie van Ermengem at isolere bakterien, efter et større udbrud af botulisme hærgede den lille landsby Ellezelles.

Udbruddet kunne tragisk nok spores til en begravelsesceremoni, hvor der blev serveret røget skinke.

I 1920’erne lykkedes man med at isolere en oprenset form af toksinet til brug for forskere til at undersøge de terapeutiske muligheder, hvilket førte til flere opdagelser gennem den næste årrække.

I 1950’erne og 1960’erne kunne man endegyldigt sige, at botulinumtoksin blokerer signaleringen mellem nerver og muskler, og derved netop har den effekt på overaktive muskler, som Kerner forestillede sig halvandet århundrede forinden.

Fra forgiftning til behandling

De første behandlinger med botulinumtoksin i mennesker blev udført i 1980’erne, hvor den amerikanske øjenlæge Alan Scott brugte en oprenset form af stoffet til at behandle skelen og øjenlågskramper.

Han havde i abeforsøg få år forinden opdaget effekten ved at injicere botulinumtoksin i øjenmusklerne samt musklerne omkring øjet.

Denne behandling blev officielt godkendt af de amerikanske myndigheder i 1989, og stoffet blev kort herefter markedsført af firmaet Allergan under navnet Botox.

Siden da har flere firmaer markedsført forskellige varianter af botulinumtoksin, som derfor findes under flere forskellige navne (Xeomin, Dysport), og der godkendes løbende nye områder hvor toksinet bruges til behandling.

Rynke-effekt opdaget ved et tilfælde

I 1992 opdagede det canadiske ægtepar Jean og Alister Caruthers, som var henholdsvis øjenlæge og hudlæge, ved et tilfælde de kosmetiske fordele ved botulinumtoksin.

De injicerede toksinet i en patients pande for at behandle øjenlågskramper og bemærkede derefter, at det også udglattede patientens rynker.

Hermed var vejen banet for den populære kosmetiske behandling med botulinumtoksin, som vi kender den i dag.

Foruden rynkeudglatning bruges botulinumtoksin også til behandling af en bred vifte af sygdomme.

Toksinets muskelafslappende effekt udnyttes til behandling af spasticitet, som kan opstå efter eksempelvis blodpropper i hjernen eller skader på rygmarven, eller ved medfødt cerebral parese.

Andre tilstande med uhensigtsmæssig muskel-overaktivitet som torticollis, ansigts- og øjenlågskramper, skrivekrampe, lægkramper, overaktiv blære, skelen og spastisk dysfoni (stemmelæbespasmer) behandles i dag fortrinsvis med stoffet.

Forskellige typer af toksinet

Botulinumtoksin udskilles af bakterien Clostridium botulinum og kan, grundet dets stabile stuktur, ligge uden for bakterien i op til flere år uden at det nedbrydes.

Af denne grund kan en bakterie-koloni forgifte en madvare og uddø, mens madvaren fortsat vil være giftig.

I naturen findes toksinet i flere forskellige undertyper, der benævnes botulinumtoksin-A, -B, -C og så videre.

Til medicinsk brug anvendes i stor grad botulinumtoksin-A (Botox, Xeomin, Dysport m.m), og i mindre grad B, mens de andre typer stadig er på eksperimentel basis.

De anførte doser og specifikke virkningsmekanismer nedenfor er for type A, men principperne er gældende for alle undertyper.

Super kraftfuld gift

Botulinumtoksin er, som tidligere beskrevet, et af de giftigste stoffer vi kender til.

Når toksinet indgives i blodbanen, estimeres en dødelig dosis for mennesker at være i omegnen af 10 mikrogram for en almindelig voksen.

Når stoffet anvendes til medicinsk behandling, afmåles doser i få nanogram (milliardtedel af gram) aktivt toksin.

Årsagen til, at en så lille mængde kan lamme en så stor muskelmasse, er, at toksinet fra naturens side er uhyre specialiseret til at ramme særligt sårbare dele af bevægeapparatet.

Botulinumtoksinet er designet til at påvirke nervernes signalering til muskler, og i faktaboksen kan du læse den tekniske forklaring på, hvordan det foregår.

Når toksinet påvirker en tilstrækkelig stor del af nerve-muskel overgangen, er resultatet en komplet lammelse af musklen, mens en mindre påvirkning medfører en reduktion i musklens sammentrækningskraft.

Virker også på smerter

Til medicinsk brug anvendes rent, oprenset toksin. Stoffet indsprøjtes nøjagtig der, hvor virkningen ønskes, hvilket for eksempel kunne være en spastisk muskel eller en overaktiv kirtel.

På denne måde sikrer man optimal effekt med lavest mulige dosis og færrest mulige bivirkninger.

Typisk behandles der med to til fire måneders interval, afhængig af tilstanden, og virkningen indtræffer efter et par dage til en uge.

Målet er sjældent en komplet lammelse, men derimod en nedregulering af musklens eller kirtlens aktivitet, til et mere hensigtsmæssigt niveau.

Botulinumtoksin har i det seneste år vist sig også at have en gavnlig smertestillende effekt, og bruges blandt andet til behandling af kronisk migræne og svære nervesmerter.

Den smertestillende effekt indtræder, når toksinet indsprøjtes i underhuden, men de præcise virkningsmekanismer er endnu ikke afklarede.

Kan måske også behandle hjerteflimmer og gigtsmerter

De eksisterende præparater på markedet består af botulinumtoksin-A og B, men vi kender som sagt til mange andre subtyper af toksinet fra naturen.

Undertyperne adskiller sig blandet andet ved deres præference for overfladereceptorer og hvilke dele af cellens transportsystem der inaktiveres.

Der forskes aktivt i, om disse andre subtupertyper af toksinet kan bruges til at forkorte eller forlænge effektens varighed, eller gøre behandlingen mere specifik, eksempelvis ved at binde sig til nerveceller der er en del af smertebanerne, men ikke til de motoriske.

Man forsøger også at splejse forskellige toksiner sammen, for på den måde at udnytte deres individuelle styrker, men dette har endnu ikke resulteret i et godkendt medicinsk produkt.

Forskning på de eksisterende produkter retter sig primært mod nye anvendelsesområder og metoder til at indgive stoffet, blandt andet hælsporer, hjerteflimmer og gigtsmerter.

Samtidig forbedres teknikker til at indgive stoffet og vurdere dosis og behandlingsinterval også løbende.

Kan vi smertelindre mere effektivt?

I vores forskergruppe undersøger vi lige nu, om den smertestillende effekt af botulinumtoksin-A også er til stede, når stoffet indsprøjtes direkte omkring den nerve, der forsyner et smertefuldt område.

Behandling af nervesmerter med botulinumtoksin indebærer i dag typisk at hele det smertefulde område dækkes af et net af indsprøjtninger i underhuden, hvilken kan være både tidskrævende og smertefuldt.

Håbet er, at denne nye metode kan give samme lindrende effekt med en enkelt indsprøjtning.

Skulle det vise sig at være effektivt, vil behandlingen potentiel kunne bruges til at hjælpe tusindvis af mennesker, der lider af svære nervesmerter.