Forsknings-gennembrud: Galde rummer nøglen til varigt vægttab

Forskere har ramt hovedet på sømmet i kampen mod fedme og type 2-diabetes.

I et nyt studie, der netop er publiceret i det videnskabelige tidsskrift Nature, viser en international forskergruppe med dansk deltagelse, at regulering af kroppens galdeniveau potentielt set kan lede til et varigt vægttab og samtidig sænke risikoen for type 2-diabetes.

Forskningsresultatet tyder på, at netop en stigning i galdemængden i kroppen også er årsagen til, at fedmeoperationer virker så effektivt på vægttab, som de gør.

Det fortæller postdoc ved Institute for Diabetes and Obesity, Helmholz Center, og Technical University, München, Christoffer Clemmensen, der er den danske bidragyder til det nye studie.

»Vi har endelig fundet et biologisk system, der er helt centralt i det vægttab, vi ser vægttab efter fedmeoperationer. Det er et meget stort resultat. Kan vi finde ud af, hvordan vi medicinsk kan aktivere dette system, synes det muligt, at vi i fremtiden kan udskifte fedmeoperationer med et lægemiddel.«

Forskningen blev lavet i forbindelse med Christoffer Clemmensens ph.d.-afhandling ved Københavns Universitet og University of Cincinnati.

Professor: Det er absolut spændende

Ifølge professor og forskningsdirektør for genomforskning ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Københavns Universitet, Oluf Borbye Pedersen, der ikke selv har deltaget i forskningsarbejdet, er det nye studie meget spændende og bringer os nærmere en forståelse af, hvordan vi i fremtiden måske kan erstatte kirurgi med medicin i behandling af fedme.

»Det er absolut spændende. Det er et godt studie. Det er solidt og originalt og bidrager med en helt ny mekanisme bag de gunstige effekter af en mavesæksminimerende operation. Det er et skridt nærmere en forståelse af, hvordan vi kan komme videre fra kirurgi til medicinsk behandling af fedme,« siger Oluf Borbye Pedersen i en kommentar til den nye undersøgelse.

Derfor slanker fedmeoperationer

Det nye studie kommer med en helt ny forklaring på, hvorfor fedmeoperationer slanker, og det skyldes højst overraskende ikke mavesækkens mindre størrelse, som man ellers hidtil har tænkt havde en central rolle for et mindre fødeindtag og medfølgende vægttab.

Det kan lyde modsætningsfyldt, at det ikke er den fysiske reduktion af mavesækken, der er ansvarlig for vægttabet, men ifølge Christoffer Clemmensen har de to ting ikke noget med hinanden at gøre.

»Det er stofskiftets tilpasning til mavesækkens nye størrelse, der medfører vægttabet – ikke mavesækkens mindre størrelse i sig selv. Vi har set, at en fedmeoperation leder til mindre trang til fødevarer, der er rige på energi og svære at modstå. Det tyder på, at biologiske tilpasninger i mave-tarmsystemet interagerer med hjernen og i samspil vedligeholder en balance omkring en lavere vægt. Denne påvirkning leder til – og vedligeholder - vægttabet og er uafhængig af restriktionen af mavesækken,« forklarer Christoffer Clemmensen.

Galde er nøglen

De nye resultater viser, at det formentlig er en ændret regulering af galden, der leder til vægttabet i forbindelse med fedmeoperationer.

Forskere har længe vidst, at der efter fedmeoperationer sker en uforklarlig stigning i galdeindholdet i blodet, men ingen har før kigget på den molekylære kobling af galdeniveauer til vægttab.

Det skyldes ifølge Christoffer Clemmensen, at forskere hidtil har haft fokus på en række på papiret mere oplagte mave-tarm-hormoner samt andre dele af stofskiftet, og de har ikke givet galden den samme opmærksomhed.

Men det skulle de nok have gjort, for ingen andre studier har først vist så klar en sammenhæng mellem vægttab som følge af fedmeoperation og et enkelt biologisk system.

»Vores resultater viser, at galde spiller en meget central rolle i kroppens energibalance og blodsukkerregulering. Galden aktiverer et specifikt receptor-protein i tarmen, benævnt FXR, og aktiveringen af FXR er ansvarlig for vægttabet i forbindelse med fedmeoperationer,« siger Christoffer Clemmensen.

Bevist i forsøg på mus

Forskerne fandt ud af det overraskende resultat i forsøg på mus.

Musene var genetisk designet til at mangle FXR-receptoren i tarmen.

Når forskerne lavede fedmeoperationer på musene og fjernede 80 procent af mavesækken, tabte fede mus efterfølgende 30 til 40 procent af deres vægt, mens musene, der manglede FXR-receptorerne i tarmen, ikke tabte sig spor.

»Det vil sige, at de genetisk manipulerede mus ikke fik gavn af fedmeoperationen alene på den baggrund, at de manglede FXR-receptoren, der kunne reagere på stigningen i galdeniveau. Den mindre mavesæk alene er altså ikke tilstrækkelig, når det kommer til vægttab,« forklarer Christoffer Clemmensen.

Fedmeoperationer som medicin

Opdagelsen leder uundgåeligt til spekulationer om, hvordan man kan udnytte den nye viden til endeligt at opfinde et lægemiddel, der kan give vedvarende vægttab uden nævneværdige bivirkninger.

Ifølge Christoffer Clemmensen, er det da også den vej, fremtidig forskning skal gå.

»Der er god chance for, at man kan opnå vægttabs- og antidiabeteseffekt ved at stimulere disse receptorer med medicin. Det kræver, at vi, i tæt samarbejde med eksperter indenfor lægemiddelkemi, arbejder videre på projektet mod at designe stoffer, der imiterer operationerne,« siger Christoffer Clemmensen, der dog forventer, at der vil gå en del år, før en sådan medicin vil kunne testes i mennesker.

Efterlader dog noget at ønske

Professor Oluf Borbye Pedersen er lidt mere tilbageholdende med at drage alt for betonstøbte konklusioner på baggrund af det nye studie, som han trods alt mener efterlader noget at ønske.

Især kunne Oluf Borbye Pedersen godt tænke sig, at forskerne i de valgte dyremodeller også havde undersøgt det relative bidrag fra øget dannelse og virkning af tarmhormoner og galdesyrernes virkning gennem andre receptorer end FXR.

Her tænker han specielt på de to tarmhormoner GLP1 og PYY, som bliver dannet i større mængder efter mavesækskirurgi.

Den øgede mængde af disse hormoner leder blandt andet til en nedsat følelse af sult og en øget mæthedsfornemmelse.

Oluf Borbye Pedersen spekulerer i, at der muligvis kan være en molekylær kommunikation mellem FXR-signalering og disse hormoner, men det er ikke rapporteret i studiet, selvom det ifølge Oluf Borbye Pedersen havde været oplagt.

»Jeg efterlyser en mere systematisk tilgang til emnet, hvor forskerne også havde undersøgt, om galdesyrerne har ændret på sekretionen og virkningen af tarmhormonerne GLP1 og PYY i de modeller, de har arbejdet med.«

»Det er jo også kendt, at galdesyrer påvirker tarmmikrobiotaen gennem TGR5-receptoren, og den historie skylder de os også at komme med en undersøgelse af. Havde jeg været reviewer på artiklen, havde jeg tilskyndet forskerne til også at tage – tarmhormonerne og TGR5-receptor signalering – med i deres undersøgelser for at kunne give et mere fyldestgørende indblik i FXR's relative rolle,« siger Oluf Borbye Pedersen.