Systematisk skævvridning, udvælgelse af positive resultater, mangelfuld afrapportering af bivirkninger. Det er nogle af problemerne i de eksisterende studier af antidepressiv medicin.

Metodeproblemerne er så store, at vores tro på antidepressiv medicins virkning reelt kun er tro. Vi kan ikke vide, om medicinen virker.

Det er konklusionen i en ny videnskabelig artikel, som er udkommet i det videnskabelige tidsskrift BMJ Open.

»Nogle får det bedre, mens de tager medicin, og oplevelsen af at have fået det bedre er rigtig nok. Men du kan ikke konkludere, at det skyldes medicinen,« siger overlæge, dr. med., speciallæge i psykiatri på Det Nordiske Cochrane Center Klaus Munkholm til Videnskab.dk.

Han er hovedforfatter på den videnskabelige artikel i BMJ Open, hvor han sammen med to forskerkollegaer har gen-analyseret studierne i en stor forskningsgennemgang af antidepressiv medicin, som udkom sidste år.

Videnskab.dk skrev denne artikel om den første forskningsgennemgang: Største studie til dato: Antidepressiv medicin virker bedre end placebo - men i artiklen fremgår det, at effekten sandsynligvis er så lille, at patienterne ikke kan mærke forskel.

»Vi er nødt til at se evidensen i øjnene, og når vi gør det, så må vi bare konkludere, at vi stadig ikke ved, om den her medicin virker,« siger Klaus Munkholm.

De seneste tal fra Sundhedsdatastyrelsen er fra 2017, og de viser, at mere end 400.000 danskere tager minimum en type antidepressiv medicin.

Systematisk skævvridning i op til 79 procent af studierne

I begge analyser indgik 522 studier med i alt 116.477 deprimerede patienter. 

På baggrund af det konkluderede forfatterne bag analysen i 2018, at alle typer af antidepressiv medicin i gennemsnit virker lidt bedre end placebomedicin - for eksempel en kalkpille, som ikke indeholder virksomt stof.

I den nye analyse indgår de samme studier, men de danske forskere har fokuseret på at vurdere, i hvor høj grad vi kan stole på resultaterne i den eksisterende forskning i antidepressiv medicin.

Deres konklusion er, at der i mindst 50 procent af studierne, måske helt op til 79 procent, er stor risiko for systematisk skævvridning, så effekten af medicinen virker større, end den egentlig er.

To eksempler på skævvridning

1. Kun udvalgte mål afrapporteres: I alle studierne af antidepressiv medicin har forskerne på forhånd defineret en række såkaldte effektmål.

   Ting, de vil undersøge, for at finde ud af, om medicinen virker bedre end placebo. 

   Et effektmål kan for eksempel være, hvor mange der bliver raske, eller hvor meget bedre patienterne i medicingruppen får det sammenlignet med patienterne i placebogruppen.

   Men i 35 procent af studierne, afrapporterer forskerne kun resultater på nogle af målene.

   Det kan ifølge Klaus Munkholm være et tegn på, at man udelader de mål, hvor man enten ikke fandt effekt eller måske endda fandt negativ effekt. På den måde overvurderes medicinens gavnlige virkning.
    

2. Patienter og læger kan gætte, hvem der får medicin: 98 procent af studierne i den nye forskningsgennemgang er såkaldt dobbeltblindede studier.

   Det betyder, at hverken patienter eller forskere får at vide, hvem der får medicin, og hvem der får placebo.

   Dobbeltblindede studier anses normalt som højeste standard inden for forskning i medicins virkning. 

   Når en del af dem alligevel dømmes ude af de danske forskere, skyldes det, at studierne bruger placebo, som ikke giver bivirkninger, mens medicinen ofte har bivirkninger.

   »Når man så oplever bivirkninger, er det nemt både for forsøgspersonen og for forskerne at gætte, at man får medicin, og så er det jo ikke blindet,« siger Klaus Munkholm.

   Og når man har gættet, at man får medicin, stiger ens tro på medicinen og dermed stiger placeboeffekten, forklarer Klaus Munkholm.

   For at undgå det kan man give kontrolgruppen såkaldt aktiv placebo: Placebomedicin, som indeholder et stof - for eksempel stoffet atropin - der har samme bivirkninger som antidepressiv medicin, men uden selve lægemidlet. 

   En forskningsgennemgang fra 2012 viste, at når man bruger aktiv placebo, bliver forskellen mellem antidepressiv medicin og placebo endnu mindre. 

Uenig professor: Ekstremt, at ingen studier skulle have lav risiko for skævvridning

Den internationalt anerkendte professor på Stanford University John Ioannidis var med til at lave forskningsgennemgangen i 2018, som de danske forskere nu har gen-analyseret for at vurdere studiernes kvalitet og troværdighed.

Han er enig i, at mange af studierne har tvivlsom kvalitet, men efter hans mening er det vildt overdrevet, at 79 procent af studierne skulle have høj risiko for skævvridning.

»De hævder for eksempel, at dobbeltblindede studier har høj risiko for bias, blot fordi man ikke har testet, om dobbeltblindingen fungerer. Men med det kriterium ville næsten alle studier have høj risiko for bias,« skriver John Ioannidis i en mail til Videnskab.dk.

Ifølge John Ioannidis er de danske forskeres kriterier for at vurdere forskningens validitet så skrappe, at deres resultat var givet på forhånd.

»Med deres opskrift er det næsten umuligt for et studie ikke at blive vurderet til at have høj risiko for skævvridning. Deres ekstreme konklusioner viser, at de selv har et skævvredet syn på denne her medicin,« skriver han.

Klaus Munkholm påpeger, at han og hans kollegaer har brugt Cochranes anerkendte værktøj til at vurdere studiers kvalitet.

»Det er ikke noget argument. Cochranes kriterier er baseret på solid evidens for den effekt, som forskellige former for systematisk skævvridning har på resultaterne af lodtrækningsforsøg. Studiernes risiko for systematisk skævvridning må vurderes, som den er,« siger han.

LÆS OGSÅ: Depression: Kun én behandling virker bedre end placebo

Enige om, at der er en effekt - uenige om betydningen

De danske og amerikanske forskere er enige om, at den eksisterende forskning viser, at antidepressiv medicin i gennemsnit har en lille effekt på depression.

Men de er uenige om, hvor meget man så kan tro på den lille effekt.

De danske forskere mener, at vores tro på effekten skal være meget lav, fordi den er baseret på studier med stor risiko for systematisk skævvridning.

Mens John Ioannidis godt mener vi kan tro på, at den lille effekt faktisk er der.

LÆS OGSÅ: Nyt studie: 'Lykkepiller' har ingen effekt på depression

Kan patienterne mærke den lille forskel?

I gennemsnit mindsker medicinen ens depressionsscore lidt mere end placebo. Helt præcist knapt to point på en meget brugt depressionsskala.

Spørgsmålet er så, om den forbedring er klinisk relevant - altså, om man som deprimeret kan mærke en forskel på knapt 2 point.

En forskel som i princippet kan dække over, at man er gået fra at have klare planer om at begå selvmord til at have usikre planer om at begå selvmord, og at man har lidt nemmere ved at sove.

Og på grund af skævvridningen i forskningen er den minimale effekt sandsynligvis overdrevet, vurderer de danske forskere.

»Jeg er villig til at acceptere, at to point på Hamiltonskalaen ikke er klinisk relevant og personligt, og hvis jeg havde svær depression, ville jeg ikke være tilfreds med en forbedring på to point. Men det tal dækker jo kun over gennemsnittet,« skriver John Ioannidis.

Nogle vil altså ligge væsentligt over gennemsnittet og få det markant bedre, mens de tager medicinen, mens andre vil få det markant værre, og andre igen ikke vil kunne mærke forskel.

LÆS OGSÅ: Forskere: 'Lykkepiller' giver bivirkninger, som kan føre til selvmordsadfærd

Både medicin og placebo hjælper

John Ioannidis fremhæver desuden, at den samlede forskning i antidepressiv medicin viser, at 10-20 procent flere af dem, der får medicin, opnår en halvering af deres depression.

»At man får 10-20 procent til at få det markant bedre skal ikke undervurderes, selv om det ikke er optimalt. Hvis jeg havde svær depression, ville jeg prøve antidepressiver i håb om at være en af dem,« understreger John Ioannidis. 

Problemet med det mål er bare, at det ikke siger noget om forskellen på antidepressiver og placebo, forklarer Klaus Munkholm.

Han bestrider ikke, at flere i medicingruppen opnår halvering af symptomer på depression. Men:

»At flere får en halvering af deres depressionssymptomer er selvfølgelig godt, men det kan dække over, at samme andel i placebogruppen opnåede næsten lige så stor bedring, for eksempel 49 procent reduktion. Det er ikke sikkert, patienten kan mærke forskel på henholdsvis 49 eller 50 procent reduktion,« siger han.

Det er faktisk et af de metodeproblemer, hans analyse også fremhæver.

Læs mere om det i denne videnskabelige artikel: Clinical trials and the response rate illusion.

»Vi ved stadig ikke, hvor stor virkning medicinen har. Ud fra vores analyse må vi tro, at effekten sandsynligvis er endnu lavere, fordi så stor del af studierne er designet dårligt. Men i princippet kan den også være højere,« siger Klaus Munkholm.

Brug for ny forskning og ny behandling

John Ioannidis og Klaus Munkholm er enige om, at der er behov for mere forskning samt ny og bedre behandling af depression.

Og for at sikre det er det ifølge Klaus Munkholm vigtigt, at vi bliver ved med at debattere antidepressiv medicins virkning.

»Hvis ikke vi gør det og bare vælger at sige, at nu tror vi på, at medicinen virker, så finder vi ikke ud af at lave bedre forsøg og måske skabe en bedre behandling,« siger han.