GMO-mus bringer forskere tæt på livets oprindelse

En tung jerndør smækker. Vi kan lige være to i det lille omklædningsrum, hvor overtryk sørger for, at bakteriefyldt luft altid blæser ud, aldrig ind.

Vi trækker i hvide heldragter af plastik, lyserøde gummihandsker, plastikhætter og overtrækssko.

Laboratorieleder Cord Brakebusch kender proceduren. Han skubber den tunge dør op ind til laboratoriet under Panum Instituttet i København.

Forskerne klipper i musenes DNA

Lugten af dyr kommer os i møde. Musene bor i redekasser af plastik, som står på stigereoler i det ene rum efter det andet.

Cord Brakebusch, der er professor i Molekylær Patologi på Københavns Universitet, tilbringer timer hernede dagligt. Han løfter en hvid hunmus op i halen.

Musen spræller. På ryggen har den to lyserøde pletter uden hår. En metalklips holder den nøgne hud sammen.

Musen er en af de hunner, som under bedøvelse er blevet befrugtet med designet sæd. Tre uger efter operationen føder hun GMO-unger.

»Fra vi får en bestilling, tager det to måneder at lave et genetisk manipuleret musekuld. Det er relativt hurtigt,« siger Cord Brakebusch.

CRISPR har sat fut i produktionen

Cord Brakebusch og hans ekstremt fingernemme medarbejdere laver transgene mus.

Siden en genredigeringsteknologi, kaldet CRISPR, i 2013 blev kåret som årets videnskabelige gennembrud, er der for alvor blevet sat fut i Cord Brakebusch og kollegernes produktion af gensplejsede gnavere.

CRISPR gør det muligt hurtigt og præcist at klippe i musenes genom, sætte en genvariant ind, som forskere vil undersøge funktionen af, eller fjerne et gen for at se, hvad der så sker.

Du kan læse mere om, hvordan teknologien virker i artiklen Sådan fungerer CRISPR. Læs også den spændende artikel Dolly 20 år senere - afløst af CRISPR og stamceller.

GMO-mus: Fundamentet for grundforskning

Designer-mus, som dem, der boltrer sig i deres redekasser i kælderen under Panum Instituttet, er fundamentet i megen sundhedsvidenskabelig grundforskning.

Dyrene er grundlaget for, at kinesiske forskere for nyligt som de første i verden kunne anvende CRISPR-teknologien i mennesker. Forskerne satte genetisk modificerede immunceller ind i kræftpatienter i et opsigtsvækkende forsøg, der i følge professor Jacob Giehm Mikkelsen, som arbejder med genterapi ved Aarhus Universitet, varsler en bølge af kliniske menneskeforsøg med den nye type genterapi.

Det hele starter med musene, som er de første levende væsener, der bliver eksperimenteret med, før forskere efter flere dyreforsøg kan få myndighedernes tilladelse til gennemføre et klinisk eksperiment, som det kinesiske.

Forskere køber gensplejsede mus

GMO-musene bliver brugt i flere sammenhænge:

• til at undersøge, hvilken rolle bestemte gener spiller for forskellige sygdomme
• til at teste nye lægemidler
• til at forske i, hvordan stamceller fungerer

I Cord Brakebusch's laboratorium, som officielt hedder Panums Core Facilities for Transgenic Mice, kan forskere bestille mus med lige præcis den genetiske sammensætning, de gerne vil undersøge.

Et gensplejset musekuld koster mellem 6.000 og 18.000 kroner. Prisen er afhængig af, om køberen skal bruge genmodificeret sæd, som laboratoriet allerede har i deres sædbank, eller om de ansatte i laboratoriet skal designe musene fra bunden. Du kan se prislisten her.

Hvis en gruppe forskere har mistanke om, at en bestemt genvariant øger risikoen for en bestemt sygdom, kan de få designet en mus med netop den genvariant og se, om musen bliver syg.

GMO-musene kan også give fundamental viden om livets begyndelse, fortæller Joshua Brickman, der er professor i stamcellebioloti på Københavns Universitet og leder af The Brickman Lab.

Stamceller bliver omprogrammeret

Joshua Brickman og hans kolleger bruger Cord Brakebusch' mus til at undersøge helt grundlæggende spørgsmål om, hvordan stamceller deler sig.

Forskerne har blandt andet lavet forsøg, hvor de har taget levende, specialiserede stamceller fra voksne mus. Det kan være nerveceller, muskelceller, knogleceller eller hudceller.

I laboratoriet omprogrammerer Joshua Brickman og hans kollegaer stamcellerne fra de voksne mus genetisk, så de bliver til embryonale stamceller (fosterstamceller).

Embryonale stamceller er kimen til livet: Det er de allerførste celler i et foster, og de er pluripotente, hvilket betyder at de kan dele sig ubegrænset og blive til alle celletyper i kroppen.

\ Læs mere

Celler omdannet til fosterstamceller i levende mus

Hudceller bliver til nye mus

Forskerne sprøjter de genmanipulerede stamceller (iPSC-celler) ind i muse-embryoner og ser, hvordan museungerne udvikler sig.

»Vi ser på cellernes helt tidlige udvikling og kommer helt tæt på livets begyndelse. Det er virkelig grundforskning i, hvordan et liv udvikler sig fra embryonale stamceller i et foster til specialiserede celler i kroppens væv,« siger Joshua Brickman.

»Vi er interesserede i at finde ud af, hvor den information kommer fra, som gør, at de embryonale stamceller organiserer sig og blive hudceller, muskelceller eller andre celler i kroppen. Hvordan forstår de, hvad de skal? Det er virkelig store spørgsmål,« fortsætter han.

Med genredigeringsværktøjer - for eksempel CRISPR - kan Joshua Brickman med hjælp fra de ansatte i Cord Brakebuschs’ laboratorium tage en stamcelle fra en mus’ hud, omprogrammere den, så den bliver pluripotent og lave en ny mus ud af den.

Stamcelleterapi starter med GMO-mus

Udover at give indblik i hvordan livet udvikler sig fra de allertidligste celler, kan museforsøg, som dem Joshua Brickman laver, give viden, der er nødvendig for at kunne lave effektiv stamcelleterapi til mennesker.

Håbet er, at stamcelletransplantationer kan kurere mennesker, der har sygdomme, hvor celler i kroppen bliver nedbrudt. Det kan eksempelvis være Alzheimer eller Sclerose, hvor hjernecellerne er ramt.

Men indtil videre har forskerne ikke fundet ud af, hvordan de kan styre embryonale stamceller, så de bliver til raske celler, der kan udkonkurrere de syge. I øjeblikket risikerer man derfor, at transplanterede embryonale celler deler sig og bliver til kræftsvulster.

Hvis man, som Joshua Brickman arbejder på, finder ud af, hvordan de embryonale stamceller udvikler sig, og hvor de får den information fra, som gør, at de bliver til specialiserede celler i kroppen, er man kommet et vigtigt skridt nærmere effektiv stamcelleterapi.

GMO-mus bliver dyremodeller for sygdomme

Langt de fleste transgene mus fra laboratoriet på Panum Instituttet bliver brugt til at teste, om bestemte genvarianter disponerer for diverse sygdomme som forskellige kræfttyper, diabetes, hjertesygdomme, Alzheimer, Sclerosis og alle mulige andre lidelser.

I Danmark bliver der hvert år brugt omkring 30.000 transgene mus i forskning. Brugen er steget støt, i takt med at der er kommet ny teknologi, som eksempelvis CRISPR, der bevirker, at forskerne hurtigere og med større præcision end tidligere kan redigere i musenes genom.

»Med alle de gensekventeringer, der er blevet lavet i de seneste par årtier, bliver vi oversvømmet med informationer om genvarianter og sygdomme. Men gensekventeringer giver kun korrelationer,« siger Cord Brakebusch.

»Med transgene mus kan vi validere korrelationerne. Vi laver celler med bestemte genvarianter, sætter dem ind i musene og tjekker, hvad der sker. Hvis vi har en mistanke om, at en bestemt genvariant forårsager brystkræft, kan vi sætte genvarianten ind og se, om musene udvikler kræft,« fortsætter han.

Hvis musen får brystkræft har man en såkaldt dyremodel. Dyremodeller er forsøgsdyr, der er blevet genetisk manipuleret til at have sygdomme, som ellers kun rammer mennesker.

De bliver blandt andet brugt til at teste lægemidler - for eksempel midler, der er designet til at blokere de proteiner, den pågældende genvariant koder for.

Fra mus til grise

Lægemidlerne bliver først testet i kunstigt opdyrkede celler i et laboratorium, så i flere forskellige dyr for eksempel transgene mus og transgene grise. Først derefter må forskerne begynde at lave forsøg med mennesker.

»Transgene mus er fundamentet i meget grundvidenskabelig sundhedsforskning,« siger Aage Kristian Olsen Alstrup, der er ph.d. i forsøgsdyrskundskab og selv arbejder med transgene grise på Aarhus Universitets PET-center.

Aage Kristian Olsen Alstrup er selv involveret i medicinske forsøg med transgene grise, og han har tidligere skrevet en kronik på Videnskab.dk om Trangene Forsøgsdyr.

Mus ligner mennesker genetisk

Nogle gange virker et lægemiddel på samme måde i de genetisk modificerede grisemodeller, som de gjorde i de transgene musene.

»Men forsøg med transgene mus og transgene grise giver ikke nødvendigvis de samme resultater. Når resultaterne er forskellige, kan det godt være resultaterne i mus, der er mest sammenlignelige med det, man kan opnå i mennesker. Det skyldes, at mennesker fylogenetisk er mere beslægtet med mus end med grise,« siger Aage Kristian Olsen Alstrup.

»Hvis vi går millioner af år tilbage i tid og finder vores fælles forfader, så skal vi længere tilbage for at finde den forfader, vi har tilfælles med grisen, end den vi har tilfælles med musen,« fortsætter han.

Det giver altså god mening at lave transgene mus og bruge dem til at blive klogere på menneskets biologiske udvikling og de sygdomme, der rammer os.