Danske forskere har banebrydende nyt om livsvigtigt enzym

Hjertet pumper. Du lever. Men hvis du spiser visse planter såsom Almindelig Fingerbøl (Digitalis purpurea), der vokser i danske skove og på skrænter, holder dit hjerte sandsynligvis op med at slå.

Planten indeholder kardiotoniske steroider, som er så giftige, at man kan dø af dem, men de kan også redde liv: Hvis steroiderne doseres rigtigt, har de en helbredende effekt blandt andet på hjertekarsygdomme, forhøjet blodtryk og visse kræfttyper. Derfor har de i 200 år været brugt som hjertemedicin.

LÆS OGSÅ: Kræft-enzymer er mere snu, end vi troede

Pile med giftige steroider

Nu har danske forskere for første gang beskrevet i atomar detalje, hvordan de kardiotoniske steroider virker ved at binde sig til et helt fundamentalt enzym i kroppen. Det er første, afgørende skridt til at forstå, hvordan steroiderne ikke bare kan dræbe, men også kan få et sygt og svagt hjerte til igen at slå rytmisk og kraftigt.

»De her steroider er virkelig farlige stoffer. De bruges som forsvarsvåben af dyr og planter, og i Afrika er de blevet brugt som pilegift. Vi ved, at steroiderne findes i planter, i krybdyr og at selv menneskekroppen producerer dem,« siger Natalya Fedosova, som er lektor på Aarhus Universitets Institut for Biomedicin og ved Grundforskningscenter PUMPkin.

»Men når de doseres rigtigt, har steroiderne en helbredende effekt på hjertekarsygdomme, forhøjet blodtryk, nogle kræfttyper og en række andre sygdomme. Derfor bruger man dem som hjertemedicin og forsøg med at udvikle kræftmedicin er i gang,« fortsætter hun.

Steroider binder sig til natrium-kaliumpumper

Forskere har længe vidst, at kardiotoniske steroider binder sig til et livsvigtigt enzym, som i sin tid blev opdaget af den danske professor Jens Christian Skou. I 1997 fik han Nobelprisen i kemi for opdagelsen af enzymet, der findes i alle kroppens celler.

Det nobelpris-udløsende enzym kaldes en natrium-kaliumpumpe, fordi det sørger for, at natriumioner (Na+) hele tiden bliver pumpet ud af kroppens celler, og at kaliumioner (K+) bliver pumpet ind. Hør og se en forklaring på natrium-kaliumpumpens funktion i denne video fundet på YouTube.

LÆS OGSÅ: Ingen gider læser Nobelpris-vindernes artikler

Vigtig beskrivelse af molekylær binding

Natrium-kaliumpumpens funktion og struktur har forskerne altså styr på, og der er også publiceret utallige videnskabelige artikler om de kardiotoniske steroider, som i århundreder er blevet brugt i medicin - men hvordan steroiderne helt præcist binder sig til og påvirker natrium-kaliumpumpen, har indtil videre været en gåde.

Nu er det lykkedes forskerne fra Aarhus Universitets at få et klart billede af det.

»For første gang nogensinde har vi beskrevet, hvordan de kardiotoniske steroider binder sig til natrium-kaliumpumpen på atomart niveau, så nu har vi detaljeret, ny viden, som kan bruges til at udvikle nye typer medicin, der er specifikt målrettede mod en række livstruende sygdomme,« siger Natalya Fedosova.

Fra enzymer i svinenyretr til krystaller

Natalya Fedosova og kollegernes beskrivelse af den mikroskopiske molekylære proces er netop publiceret i det videnskabelige tidsskrift PNAS. Årelang og tålmodigt laboratoriearbejde, der blandt andet involverer svinenyrer, ligger forud, forklarer lektoren:

»Nyrevæv rummer store mængder natrium-kaliumpumpe, så vi isolerede cellemembranerne fra nyrer, som vi havde fra slagtesvin. Så tilsatte vi et kardiotonisk steroid fra planter kaldet ouabiner. Herefter afprøvede vi forskellige tilsætningsstoffer, temperaturer og koncentrationer for at få ouabiner og natrium-kaliumpumperne til at danne en krystal. Det er en kompliceret og langvarig proces.«

LÆS OGSÅ: Svulster på binyrerne forårsager forhøjet blodtryk

Krystaller på Europarejse

Efter langvarige og gentagne forsøg i laboratoriet fik forskerne endelig natrium-kaliumpumpen til at danne krystaller.

Krystallerne blev frosset ned i flydende kvælstof og transporteret til Frankrig, Schweiz og Tyskland, hvor der findes såkaldte synkrotoner (acceleratorer til at ramme ioner med relativistiske hastigheder). I synkrotonerne blev det udkrystalliserede enzym udsat for intens røntgenstråling.

Ved at analysere den afbøjede røntgenstråling fra krystallen kunne forskerne udlede, hvordan atomerne er placeret og efter møjsommeligt arbejde beskrive enzymkompleksets tredimensionelle struktur i krystallen.

»Vores data viser, hvordan mere end 10.000 atomer er placeret i molekylerne, og så kunne vi endelig forklare, hvordan bindingen mellem det kardiotoniske steroid og natrium-kaliumpumperne fungerer,« forklarer Natalya Fedosova.

LÆS OGSÅ: Kæmpe røntgenlaser afslører ny tilstand for molekyler

Et fantastisk stykke arbejde

På Syddansk Universitets Center for Biomembrane Physics (Memphys) vækker Aarhus-forskernes arbejde begejstring.

»Det er fantastisk. Deres arbejde er helt bestemt et stort skridt fremad hen imod at kunne udvikle ny medicin, der er designet til at ramme bestemte sygdomme, som natrium-kaliumpumpen er involveret i,« siger lektor Himanshu Khandelia, der forsker i biologiske membraner og neurologiske sygdomme på Memphys.

Bestemte natrium-kaliumpumper er involveret i en række neurologiske sygdomme. At bindingen mellem pumpen og de kardiotoniske steroider nu er beskrevet, betyder, at Himanshu Khandelia og de andre forskere på centret kan undersøge, hvordan stofferne kan bruges til at lave medicin, der ramme netop de enzymer, der er involverede i neurologiske lidelser.

Himanshu Khandelia og kollegerne har allerede taget Aarhus-studiet i brug.

»Min forskergruppe bruger i øjeblikket forskernes data til at få fundamental indsigt i natrium-kaliumpumpens molekylære mekanisme gennem computersimulationer. Det kunne vi ikke gøre uden de data, forskerne fra Aarhus for nyligt har publiceret,« siger han.

På vej mod ny målrettet medicin

Beskrivelsen af bindingen mellem de kardiotoniske steroider og natrium-kaliumpumpen er en del af et større lægemiddeludviklingsprojekt på grundforskningscenter PUMPkin, skriver Aarhus Universitetet i en pressemeddelelse.

Forskerne skal nu i gang med at undersøge, hvordan de kan bruge den nye viden om de kardiotoniske steroider til at designe medicin, der rammer præcis de natrium-kaliumpumper, der er involveret i den sygdom, man vil helbrede.