»Hæmmer!« Med en stråle af lys får Harry Potter sin fjende til at blive stiv som et bræt. Pfizers coronapille Paxlovid er også en hæmmer, men hæmmer et af coronavirus’ enzymer snarere end mørkets troldmænd.

Et godt antiviralt lægemiddel forhindrer virussen i at kopiere sig selv uden at påvirke vores egne celler. Det kan man gøre ved at hæmme en proces, der er vigtig for virussens livscyklus.

Herunder kan du blive klogere på, hvad det præcis er, som Paxlovid hæmmer, hvordan medicinen virker, og hvordan vi bør bruge den.

Proteiner laves som pølser på en snor

En virus-partikel består af forskellige molekyler som RNA og proteiner. Hvis bare én af disse komponenter mangler, kan virussen ikke blive samlet rigtigt, ligesom en LEGO-model hvor man har mistet en brik.

Virusser har meget små genomer. Størrelsen af coronavirus’ genom er kun en 100.000-del af vores, hvilket lader sig gøre, fordi virussen udnytter vores cellers maskineri til mange af dens livsfunktioner.

Det er vigtigt for virussen at udnytte dens begrænsede genom meget effektivt. Det gør den blandt andet ved at lave mange af dens proteiner, så de først hænger sammen som pølser på en snor frem for at producere hvert protein for sig.

Proteinerne skal klippes fra hinanden af et enzym, før de kan udføre deres mange forskellige funktioner som eksempelvis at kopiere virussens genom. Virussens genom indeholder instruktioner, der får vores celler til at lave det enzym, som Paxlovid hæmmer.  

Pillen hæmmer corona-virussens proteinsaks

Coronavirus laver et enzym, der hedder en protease. Enzymer er en slags proteiner, og proteaser er enzymer, der klipper andre proteiner over i mindre bidder.

Coronavirussens proteaser kan altså klippe pølsekæden af proteiner over, så proteinerne kan komme i arbejde.

Vi har også selv mange proteaser, eksempelvis i vores fordøjelses-system hvor de klipper proteiner i maden til mindre stykker.  Fordøjelses-proteaser er uspecifikke, og klipper dermed næsten alle andre proteiner i småstykker.

Coronavirus’ protease er derimod specifik og klipper kun helt bestemte steder i proteiner. Dermed adskiller den de proteiner, der før sad sammen, så proteinerne er funktionelle.

Paxlovid er designet til at passe præcis i formen til maskinrummet i coronavirus-proteasen; som en nøgle i en lås. Paxlovid påvirker derfor ikke vores egne proteaser.

Paxlovid (farvet) passer som en nøgle i en lås i et enzym fra coronavirus. (Illustration: Magnus Kjærgaard)

Så effektiv, at studie blev stoppet før tid

Kliniske studier viser, at Paxlovid forhindrer 89 procent af alle hospital-indlæggelser, hvis det gives inden for fem dage efter positiv test. Det er dermed væsentligt mere effektivt end det anti-virale lægemiddel fra Merck, som blev godkendt for nyligt, og som jeg skrev om i denne Forskerzonen-artikel.  

Faktisk er Paxlovid så effektivt, at forsøgene i studiet blev afbrudt før tid, da man vurderede, at det ville være uetisk ikke at give kontrolgruppen det aktive stof også.

De kliniske forsøg blev udført før Omikron-varianten overtog og siger derfor ikke noget om, hvorvidt Paxlovid virker på denne variant. Sidenhen har biokemiske studier dog vist, at det er overvejende sandsynligt ud fra pillens molekylære egenskaber.

Omikron-varianten har hele 29 mutationer i Spike-proteinet, men kun en enkelt i proteasen. Da vi ved, hvordan proteasen ser ud, ved vi også, at mutationen ikke er i nærheden af, hvor Paxlovid genkender proteasen.

Derfor virker Paxlovid stadig imod Omikron.

Skal alle smittede have Paxlovid?

Det bliver formodentligt kun patienter med høj risiko for alvorlig sygdom, der kommer til at få Paxlovid. For det første er det et kompliceret molekyle at producere. Det er usandsynligt, at der kan produceres nok til alle smittede i 2022.

Derudover er det også vigtigt at bruge det sparsomt for ikke at udvikle resistens. Fordi Paxlovid passer til proteasen som en nøgle i en lås skal der sandsynligvis kun meget få mutationer til at gøre virussen resistent.

Der opstår hele tiden mutanter af virussen på grund af småfejl i kopiering af dens genom. En sjælden gang imellem er virussen heldig at ramme en mutation, der giver den en fordel som eksempelvis resistens overfor et lægemiddel.

Resistens udvikles ved evolution i lyntempo

Når der ikke bliver behandlet med Paxlovid, har virussen ikke nogen fordel af at være resistent. Da proteasen er blevet fintunet igennem evolutionen vil langt de fleste ændringer gøre den mindre effektiv. Der vil mutationer, der giver resistens, faktisk ofte være en ulempe.

Derfor vil resistente mutanter som regel bare forsvinde af sig selv igen. Hvis vi derimod behandler syge med Paxlovid, ville de resistente virusser kunne vokse og sprede sig, når den normale virus ikke kan.

Derfor vil de gradvist udkonkurrere den oprindelige virus.

Det er et skoleeksempel på den proces, som Charles Darwin beskrev: evolution ved naturlig udvælgelse, også kendt som survival of the fittest. Bedre tilpassede individer giver oftere deres genom videre – uanset om det er børn eller nye infektioner.

Det er i øvrigt samme proces, der gør at bakterier udvikler resistens over for antibiotika.

Kunne vi have udviklet Paxlovid allerede i 2003?

Artiklen, der beskriver udviklingen af Paxlovid, indeholder en overraskende oplysning: Paxlovid virker også imod den nuværende coronavirus’ fætre: Den oprindelige SARS fra 2003 og MERS fra 2012.

Det kan lade sig gøre, fordi deres proteaser ligner hinanden meget. Derfor passer nøglen til den ene lås også til den anden.

Udviklingen af Paxlovid startede fra et stof, som var udviklet til den oprindelige SARS-virus. Projektet blev dengang skrinlagt, fordi SARS-virussen forsvandt, og det er ikke en god forretning at udvikle lægemidler til uddøde sygdomme.

Skal vi forske i medicin mod sygdomme, der ikke er der?

Hvis vi forstiller os et alternativt univers, hvor Pfizer havde fortsat deres udviklingsprojekt tilbage i 2002, havde de måske endt med et stof som Paxlovid, som nu ville have været virksomt overfor den nye coronavirus.

Så ville historien med corona formentligt være forløbet meget anderledes. Det er dog ikke til meget nytte at være bagklog. Men nu hvor pandemien officielt ender på tirsdag, hvor alle danske restriktioner ophører, er det måske værd at tænke over, hvordan vi forbereder os på den næste pandemi.

At Paxlovid også virker mod SARS og MERS viser, at det også er vigtigt at forske i infektionssygdomme, når der ikke er en buldrende pandemi.

Måske skulle vi ligefrem forsøge at udvikle lægemidler til sygdomme, selvom det ikke er økonomisk rentabelt?