Danske forskere finder spritny forsvarslinje i immunforsvaret

Troede man, at lægerne for længst havde kortlagt og beskrevet kroppens forsvar mod mikroorganismer i mindste detalje, kan man godt tro om igen.

Danske forskere har opdaget en helt ny side af immunforsvaret og fundet en lynhurtig immunreaktion, der kommer før nogen af de kendte mekanismer.

»Jeg hader udtrykket 'lærerbøgerne skal skrives om', men det her er helt nyt, så der skal nok skrives et nyt kapitel‚« siger professor i virologi og immunologi Søren R. Paludan ved Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet

Han har ledet forskningen sammen med lektor Christian K. Holm samme sted.

I et samarbejde med grupper fra København, USA og Tyskland har de vist, at når kroppens yderste bolværk - slimhinderne - forstyrres af virus, får det cellelaget lige under slimhinden til at reagere og slå alarm. Det hidkalder kroppens 'soldater-celler', som begynder at nedkæmpe fjenden.

Både alarmsystemet og de hidkaldte 'soldater' er særskilte fra de systemer, man ellers mente reagerede først i immunforsvaret.

»Forskningen ser rigtigt flot og solid ud,« siger professor Søren Buus ved Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet, som ikke har deltaget i forskningen.

»Der er ingen tvivl om, at når man som her finder spritnye 'forsvarslinier' i immunsystemet, så kan det få endog meget stor betydning for fremtidens forebyggelse og måske behandling af infektioner.«

Det nye fund er netop offentliggjort i Nature Immunology.

Det primitive immunsystem er blevet hot

Immunforsvaret kan groft sagt deles op i tre dele: Huden, det medfødte og det erhvervede immunforsvar.

Hud, eller slimhinder, er i sig selv en formidabel barriere, som hele tiden er til stede og holder mikroorganismer ude.

Hvis den overskrides træder det medfødte inducerede immunforsvar til og i løbet af få timer udsendes signaler kaldet interferoner, der aktiverer et groft bredspektret forsvar.

Hvis infektionen ikke nedkæmpes, aktiveres det erhvervede immunforsvar, som med bl.a. antistoffer mobiliserer et meget specifik respons, der lader alt andet være og samtidig etablerer en immunologisk hukommelse, så den samme fjende i fremtiden nedkæmpes hurtigt.

Traditionelt har man anset det erhvervede immunforsvar som sofistikeret og højt udviklet, mens det medfødte immunrespons var simpelt og primitivt. Men det har nu vist sig, at de langt fra forholder sig sådan, og feltet er blevet et varmt emne.

Ser et signal, der ikke burde være der

Søren Riis Paludans gruppe interesserede sig for at forstå det tidlige medfødte immunrespons og studerede herpes virus type 2, der giver kønssygdomme. De brugte forsøgsmus som modeldyr og var i gang med at karakterisere de signalstoffer, som alarmerer immunforsvaret.

I praksis satte forskerne en ganske enkelt en lille bitte dråbe virus ind i vagina på en mus og lod virussen selv trænge over slimhinden. På dag et, to og tre skyllede de musenes vagina, opsamlede væsken og målte mængden af virus samt hvilke signalstoffer, der var udskilt.

Alle vidste på daværende tidspunkt, at de første signaler man bør se, er interferoner, men i forsøgene blev der ved med at komme et svagt signal af nogle stoffer før.

»Det var næsten sådan, at vi spurgte studenten, hvad er det, du gør forkert?« griner Søren Paludan.

'Studenten' og første-forfatteren var ph.d.-studerende Marie B. Iversen og for at sikre, at det ikke var en personfejl, besluttede Paludan sig for at gennemføre et eksperiment: Han lod en helt anden person lave præcis de samme forsøg. Signalerne forsvandt ikke.

»Så begyndte vi at lugte blod,« siger Paludan.

Kortlægger en ny vej

De gik i gang med at opklare præcis, hvad det var for nogle stoffer og hvilken rolle de spillede.

Der var tale om to signalstoffer kaldet CXCL9 og CXCL10, som optræder i væsken allerede den første dag efter virusinfektionen, mens interferonerne først begynder på dag to.

Med kontrolforsøg på mus, som fik dråber uden virus, slog de først fast, at signalerne var et respons på virusinfektionen.

Infektionen får en immuncelletype kaldet neutrofile granulocytter til at flokkes omkring infektionen og bekæmpe virus.

Man vidste allerede, at de to signalstoffer giver signal til andre celler ved at binde til en receptor på cellernes overflade kaldet CXCR3. Når forskerne undersøgte mus uden den receptor, udeblev neutrofilerne og virus-mænden er 10 gange højere end normalt på dag et.

Men den manglende receptor ødelagde ikke interferon-responset på dag to, som tværtimod blev meget kraftigere - formentlig fordi der var så mange viruspartikler.

Det var vigtige iagttagelser, som for det første vidner om, at forskerne har fundet en helt ny forsvarslinje, og for det andet vidner om, at det er med til at afbalancere de senere immunresponser.

Et meget kraftigt interferon-respons kan være skadelig, og det kunne se ud som om, kroppen ved det og har udviklet en måde at dæmpe det.

Jagten på en receptor

Forskerne fandt ud af, at signalerne produceres af cellelaget lige under slimhinden - dvs. de celler, som virus møder, hvis det lykkes at bryde igennem barrieren.

Man vidste allerede, at immunforsvaret kan skelne grove motiver på overfladen af invaderende mikroorganismer. Det gør de med særlige receptorer. Men da forskerne undersøgte om mus uden disse receptorer mistede evnen til at alarmere forsvarstropperne, blev de på ny overraskede.

Alarmsignalet bimlede klart og tydeligt ligegyldigt, hvilke af de kendte receptorer, der manglede. Det tydede på, at de var på vej mod endnu en ukendt komponent.

(Artiklen fortsætter under illustrationen)

I stedet prøvede forskerne at ændre virus' overflade. Virus bærer en 'pels' af sukkerkæder på overfladen og med en enzym-ragekniv barberede forskerne simpelthen forskellige typer af sukkerkæder af.

Det gav bonus. De opdagede, at alarmsignalerne kun kan udløses, når virus bærer en bestemt type sukkerkæder kaldet O-krydsede glykaner, som sidder 63 steder på 10 proteiner i virussens ydre kappe.

Så skulle man tro, at det bare drejede sig om at finde den receptor som genkender de kæder. Men så let gik det ikke - igen trak forskerne blankt, når de undersøgte om kendte 'sukker-bindende' receptorer spiller en rolle.

»Vi kan ikke udelukke, at der er en ukendt receptor, men vi hælder til en anden idé,« siger Søren Paludan.

Man ved, at mange sygdomsbakterier kan bryde slimhindelaget, og derfor vil det give mening at have et alarmsystem, der simpelthen registrerer forstyrrelser i slimhindelaget.

»Her er noget, der er galt, så lad os lige sende et par tropper frem i felten, og så kan de eliminere, hvad der måtte være af mikroorganismer,« siger Søren Paludan.

Teorien bliver efterprøvet

Forskerne efterprøvede dels teorien ved at forstyrre slimlaget fysisk, og dels ved at tilsætte et bakterieenzym, mucinase, som bryder slimlaget. De fandt ud af, at påvirkningen i sig selv får cellerne til at producere de nye signalstoffer.

Opdagelsen er spændende, fordi det peger på en mekanisme, som måske er en generel forsvarsmekanisme mod virus, bakterier og svampe.

»Det kan være en mekanisme, som har betydning for bekæmpelse af ikke bare virus som herpes, HIV og influenza, men alt hvad der inficerer over slimhinder - dvs. via luftvejene, mave-tarmkanalen, kønsåbningerne og øjnene,« siger Søren Paludan.

Måske et helt nyt behandlingsprincip

Før forskerne får kortlagt den specifikke molekylære mekanisme, er det vanskeligt at sige præcis, hvordan det kan bruges. Men der kan være store muligheder.

»Jo, tidligere du kan komme ind, des mere kan du forebygge en infektion,« siger Søren Buus.

»Du har jo åbenbart fat i et meget, meget tidligt punkt, og hvis du kan udnytte det til at forhindre mikroorganismen i at komme over, så har du måske fat i en meget generel mekanisme, som kunne være beskyttende overfor en lang række mikroorganismer.«

Han peger både på nye typer antibiotika, medicin der kan styrke immunforsvaret og bedre vacciner.

»Det kan være, der ligger en ny mulighed i det, som følger principper vi overhovedet ikke har brugt hidtil,« siger Buus.

Vi var heldige og dygtige

Om fundet viser sig at føre til en vigtig ny behandling, er for tidligt at sige. Men det var heller ikke det, som forskerne gik efter. Derimod forsøgte de at forstå de ting, de så. Det er grundforskning.

»Selv om vi egentlig var i gang med noget andet, kunne jeg bare ikke få det ud af hovedet, og vi måtte simpelthen forfølge, hvad det var,« siger Søren Paludan.

»Og så var vi også heldige, dygtige og vedholdende, og heldige at samarbejde med nogle af de bedste grupper i verden.«