Forskning i grundstof giver ny indsigt i parasitsygdom

På verdensplan er mere end 12 millioner mennesker smittet med leishmaniasis.

Men de færreste i Danmark har hørt om den potentielt dødelige parasitsygdom, der i første omgang resulterer i vægttab, træthed, blodmangel og feber.

Leishmaniasis er udbredt i fattige, fjerne og sommetider politisk ustabile områder, hvor få har adgang til sundhedshjælp og medicin.

»Parasitten overføres ved bid af en sandflue. Immuncellerne eliminerer normalt alle fremmede organismer, som kommer ind i kroppen, men desværre har parasitterne tilpasset sig, så de dør ikke, når de bliver ædt.«

»Tværtimod er det kun ved at blive spist af makrofagerne - den del af immunsystemet hvor de lever og deler sig - at parasitterne kan overleve i mennesket,« fortæller ph.d.-studerende Claus Hansen, Institut for Farmaci og Analytisk Kemi.

Sammen med kolleger på Det Farmaceutiske Fakultet forsøger han at blive klogere på kemien bag behandlingen af den glemte tropesygdom.

Forskning på usikker grund

Lægemidler baseret på grundstoffet antimon har været brugt mod leishmaniasis i over 80 år og anvendes stadig i dag.

De nuværende lægemidler har dog flere ulemper, og selve virkningsmekanismen er stort set ukendt.

»Selvom vi ikke ved meget om virkningen, har forskere en klar formodning om, at det er stoffet Sb(III), som er aktivt. Så når man giver Sb(V) - og det gør man, fordi dét stof har færre bivirkninger - skal det først omdannes til Sb(III) i kroppen.«

»Men der er delte meninger om, hvordan processen foregår. Nogle mener, at det sker, når Sb(V) kommer ind i parasitten, mens andre mener, at omdannelsen finder sted i de immunceller, hvor parasitterne formerer sig,« siger Claus Hansen.

Avanceret analyse

Han satte sig for at undersøge, om omdannelsen af antimon rent faktisk foregår i makrofagerne.

»I samarbejde med forskere på Institut for Farmakologi og Farmakoterapi dyrkede vi en cellelinie som en model af kroppens makrofager.«

»I forsøgene dyrkede vi så disse sammen med et hyppigt anvendt Sb(V)-lægemiddel og stimulerede cellerne med cellevæg fra gær. Derpå lavede vi ekstrakter til avanceret analyse af en eventuel omdannelse,« fortæller Claus Hansen.

Gåden om det forsvundne grundstof

Da forskerne analyserede ekstrakterne, kunne de se, at en andel af Sb(V)et var omdannet til Sb(III). Imidlertid var omkring halvdelen af den samlede mængde antimon i prøverne forsvundet!

»Når man læser om andre videnskabsfolks analyser af antimon i biologiske prøver, er der mange, som melder om tab af en væsentlig del af deres stof i undersøgelsen.«

»Der var altså med andre ord tale om et generelt problem,« siger Claus Hansen.

Antimon bruges ikke bare i medicin, men også i produktion af plastik.

Derfor fik forskerne den idé, at antimon kan reagere med forskellige biologiske molekyler og danne polymerer - store antimonholdige molekyler - som så at sige 'danner molekylær prop' i analyseapparaturet.

Makrofaglignende celler omdanner antimon

Med en forbedret analysemetode genfandt vi 97 % af antimonet i celleekstrakterne mod normalt halvdelen, og derfor kan vi med overbevisning fremføre, at de makrofaglignende celler rent faktisk omdannede 20 % af Sb(V) til Sb(III).

Claus Hansen, ph.d.-studerende

Forskerne testede idéen ved at blande antimon med askorbinsyre, som fungerer som 'repræsentant' for biologiske molekyler. Aanalysen viste, at en del af antimonet nu kunne hentes ud af opløsningen med et filter, som tilbageholder store molekyler.

Udfordringen var derpå at få nedbrudt disse store molekyler, så antimon atter blev frit og målbart - selvfølgelig uden at omdanne Sb(III) i prøven til Sb(V) eller omvendt. Det skete ved at tilsætte saltsyre, beskyttelsessstoffet EDTA og citronsyre.

»Med en forbedret analysemetode genfandt vi 97 % af antimonet i celleekstrakterne mod normalt halvdelen, og derfor kan vi med overbevisning fremføre, at de makrofaglignende celler rent faktisk omdannede 20 % af Sb(V) til Sb(III) - uden det genfundne grundstof ville den konklusion ikke være mulig,« fortæller Claus Hansen.

Drømmen om en tablet

»Ved at forbedre forståelsen af virkningsmekanismen er forskningen med til at bane vejen for, at man en dag kan udvikle bedre antimonlægemidler end de nuværende.«

»Hvis man for eksempel kunne udvikle et lægemiddel, som rammer parasitterne mere målrettet, kunne man nøjes med mindre doser, hvilket vil betyde færre bivirkninger. Den store drøm er et lægemiddel på tabletform, så patienten ikke længere behøver at være indlagt for blive behandlet,« fortæller Claus Hansen.

Ved den eksisterende behandlingsmetode skal lægemidlet indgives dagligt i mindst tre uger - og i nogle tilfælde gennem adskillige måneder - enten som indsprøjtninger eller i drop. Det er meget upraktisk i udviklingslandene som Bangladesh, Brasilien, Indien og Sudan, hvor der er langt mellem hospitalerne.

Artiklen er lavet i samarbejde med FARMA, KU.