Forsøgspersoner risikerer altid at dø i kliniske forsøg

Når man deltager som forsøgsperson i et klinisk forsøg for at tjene lidt ekstra håndører, er det formentlig med overbevisningen om, at forskerne har styr på, hvad de foretager sig.

I weekenden viste det sig dog, at det desværre ikke altid er tilfældet, da en mand i Frankrig døde efter at have deltaget i et såkaldt fase 1-forsøg, som netop har til formål at undersøge sikkerheden af et lægemiddel i mennesker. Fem andre er indlagt med mindre alvorlige symptomer.

Lige nu er myndighederne ved at undersøge, hvordan i alverden det, der bare ikke må ske, alligevel kunne ske. Er det på tide, at det videnskabelige samfund kigger indad og revurderer procedurerne på området?

Ikke hvis man spørger smerteforsker Lars Arendt-Nielsen fra Institut for Medicin og Sundhedsteknologi på Aalborg Universitet. Trods den højst ulykkelige sag, mener han fortsat, at der er større risiko for at dø ved at sætte sig ind i en bil eller en flyver end ved at deltage i et klinisk forsøg, siger han til Videnskab.dk.

»Det er det mest kontrollerede område overhovedet, og der gælder præcis de samme regler for alle EU-lande. Reglerne kan ikke være mere sikre. Jeg ville ikke ændre min holdning til at deltage i kliniske forsøg på baggrund af det her,« siger professor Lars Arendt-Nielsen, som selv udfører fase 1-forsøg i forbindelse med sin forskning og i øvrigt selv har deltaget i flere af slagsen.

LÆS OGSÅ: Sådan laver man ny medicin

Danmark er på forkant med retningslinjer for kliniske forsøg

Heller ikke Birgitte Søgaard, som er afdelingsleder for området Klinisk og Kvantitativ Farmakologi, hvor man netop udfører fase 1-studier, hos medicinalvirksomheden Lundbeck, mener, at der er grundlag for at ændre procedurerne for de kliniske forsøg.

»Der er meget klare retningslinjer for, hvordan man gør det – hele toksikologien (se faktaboks til højre), der leder op til, hvordan man gør i mennesker, er fuldstændig ens over hele kloden. Hvis der er noget, vi er enige om, hvordan man gør, så er det det her,« siger Birgitte Søgaard.

Hun forklarer, at reglerne på området hele tiden bliver justeret og udviklet, men at Danmark hele tiden har været på forkant med de seneste stramninger. Da et engelsk forsøg i 2006 eksempelvis gik frygtelig galt (se boksen under artiklen), gav det anledning til skærpelser af den internationale lovgivning; men det var doserings-skærpelser, som Danmark allerede havde implementeret, fortæller hun.

»Man kan aldrig stille garantier, men jeg håber virkelig ikke, at det her får folk til at vige tilbage fra at deltage i denne type forsøg. Det svarer til, at vi alle sammen holder op med at flyve.«

Mennesker kan reagere anderledes end dyr

På nuværende tidspunkt ved ingen, hvad der præcis er gået galt i den konkrete sag, hvor en uheldig mand i første omgang blev indlagt på hospitalet og erklæret hjernedød og derefter døde. Stoffet, en såkaldt FAAH-inhibitor (se faktaboks til højre), er tidligere blevet testet i mennesker i enkeltdoser uden nævneværdige bivirkninger.

To ting kan være gået galt, mener Lars Arendt-Nielsen: Enten er der simpelthen sket en procedurefejl; eller også har stoffet haft en uforudsigelig effekt på mennesker, som det ikke har i dyr. Effekten kan være opstået, da stoffet blev givet i gentagne doser.

Lars Arendt-Nielsen forklarer, at nogle mennesker kan have en genetisk prædisponering, som får dem til at reagere anderledes på et stof, end dyr gør, og at det kan gøre det svært fuldstændig at forudse, hvordan mennesker reagerer i et fase 1-forsøg. Han nævner som eksempel asiater, som i modsætning til europæere mangler et enzym til at nedbryde alkohol.

»Du kan jo aldrig vide, om vi mennesker har et andet system, som gør, at stoffet får en helt anden effekt, men det er jo derfor, man går så forsigtigt frem i forsøgene. Hvis alt er forløbet, som det skal, synes jeg, det er svært at se, hvordan man yderligere kan stramme op på reglerne, for alt er sindssygt reguleret,« siger han og fortsætter:

»Hvis man finder ud af, at der har været procedurefejl, er det i det mindste noget, der kan rettes op på. Det ér jo mennesker, der arbejder med de her ting, og fejl kan ske. Men det er alligevel højst usandsynligt, for alt bliver tjekket og dobbelttjekket.«

Men hvad er det egentlig for procedurer, der gælder, når man udfører et fase 1-forsøg? Det har vi bedt Birgitte Søgaard og Lars Arendt-Nielsen om at gøre os lidt klogere på.

Sådan foregår et fase 1-forsøg (Trin 1)

Før fase 1-forsøget overhovedet kan starte, er medikamentet blevet testet på kryds og tværs i dyr, som minder om mennesker på lige det område, som man ønsker at undersøge.

Stofferne har været igennem en årelang proces i dyreeksperimenter, inden de kommer til fase 1, fortæller Birgitte Søgaard.

»Vi er skabt til at leve under forskellige omstændigheder, så naturligvis kan der være forskelle på en rotte og et menneske, men man forsøger at bruge nogle dyr, som ligger så tæt op ad os som muligt. Og så kigger man som minimum både på en gnaver og en ikke-gnaver, men det kan sagtens være flere dyr.«

I dyreforsøgene undersøger man, ved hvilke doser dyrene begynder at 'reagere' på stoffet – dvs. små adfærdsændringer, såsom at de ændrer spise- eller sovevaner, og med udgangspunkt i det starter man så forsøgene i mennesker. På et markant lavere niveau end det, dyrene reagerede ved.

Hvis dyrene ikke har haft nævneværdige udsving – måske har de bare sovet lidt mere eller spist lidt mindre – er man ikke særlig bekymret, og så vil man eksempelvis udsætte forsøgspersonerne for en faktor 10 af stoffet. Det betyder, at de får en tiendedel af den dosis, som dyrene begyndte at reagere ved. Hvis dyrene har haft bivirkninger, som man ikke helt forstår, kan man være endnu mere påpasselig og skrue dosis ned til en faktor 100.

Først nu starter fase 1-forsøget for alvor (Trin 2)

Endelig er forskerne klar til at gå i gang med fase 1-forsøget. At noget er et fase 1-forsøg indikerer, at det bliver testet for allerførste gang nogensinde i mennesker. I fase 1 undersøger man udelukkende sikkerhed, ikke effekter af et stof.

Forskerne starter med at eksponere en lille håndfuld mennesker – måske 5-6 personer, men kun 1 ad gangen – for en enkelt dosis af stoffet, mens de overvåger deltagerne tæt. Forskerne måler for eksempel deres hjerterytme (EKG) og udslag i hjernen (EEG), alt imens de hele tiden tager blodprøver for at se, hvordan kroppen optager stoffet.

Forsøgspersonerne er indlagt og skal faste imens, så man er sikker på, at de får den helt rigtige dosis, overvågning, og at der ikke er andre faktorer, der spiller ind på kroppens modtagelse af stoffet.

Hvis alt går efter planen, sker der ikke noget som helst, siger Birgitte Søgaard.

»Det er det, man stræber efter på de helt lave niveauer. Så ser vi, hvordan det harmonerer med det, vi så i dyrene, og hvis der er noget som helst, som indikerer, at det ser anderledes ud, end vi havde forestillet os, noget vi ikke forstår, så stopper vi op.«

I nogle tilfælde kan man endda stoppe fuldstændig og gå tilbage og kigge på dyrene igen, fortæller Birgitte Søgaard. Det behøver altså ikke være på grund af bivirkninger, forsøget bliver bremset, men simpelthen fordi der er noget, forskerne ikke forstår.

Mange stoffer falder også på, at deres ’eksponeringstid’ er for kort. Det vil sige, at de forlader kroppen for hurtigt igen. Fra en virksomhed opdager, at en sygdom kræver behandling, til en ny medicin kommer på markedet, har de brugt 15-20 milliarder kroner, inkl. 8 milliarder til lægemidler, som endte med at fejle - læs mere i artiklen 'Sådan laver man ny medicin'.

Du skal helst kunne sluge et helt glas hovedpinepiller ad gangen (Trin 3)

Hvis det første trin er forløbet fuldstændig efter bogen, vil forskerne gentage det med en dosis, som er en anelse højere end første gang i nye forsøgspersoner. Stadig kun på en lille håndfuld mennesker og stadig kun én ad gangen.

»Så fortsætter vi på den måde med nogle stille og rolige stigninger, indtil folk begynder at få nogle lette bivirkninger. Det kan for eksempel være, at de har svært at holde sig vågne, eller at de føler sig lidt tunge i hovedet. Det kan være indikationer på, at nu er vi ved at være nået dertil, hvor vi ikke skal meget længere,« siger Birgitte Søgaard.

Før forskerne går i gang med forsøget, har de en ide om, hvor høj en dosis de skal op i, før stoffet vil have en effekt på fremtidige patienter. Hvis ikke deltagerne i forsøget udviser nogle tegn på bivirkninger, vil man dog i mange tilfælde alligevel gå en anelse over den effektive dosis, fortæller Birgitte Søgaard – simpelthen for at sikre, at man ikke løber en risiko, hvis patienter kommer til at tage for meget af deres medicin.

»Det kommer selvfølgelig an på, hvilket medikament der er tale om. Hovedpinepiller skal man helst kunne sluge et helt glas af, uden at der sker noget, mens hvis du er ude i at behandle livstruende cancer, vil det være ok, at stoffet 'kun' kan tåles i den dosis, det skal tages.«

Forskerne starter forfra (Trin 4)

På et tidspunkt føler forskerne sig trygge ved, at enkelte doser – også noget over den nødvendige dosis – ser fornuftige ud i patienterne. Så starter de, næsten, forfra.

Nu skal de nemlig undersøge, hvordan forsøgspersoner reagerer, hvis de bliver udsat for en dosis af stoffet hver dag i omkring en uge. Igen bliver en ny gruppe mennesker indlagt og holdt under fuld overvågning, men i stedet for at starte ved det niveau, som man lige har fundet ud af, mennesker kan klare, skruer man igen ned til et meget, meget lavt niveau.

»Og så gentager du det, når du er helt tryg ved, at alle har det godt, og der ikke sker andet end lige nøjagtig det, du har forventet. Det kan løbe over en uge, men det kan også vare op til 10 dage,« siger Birgitte Søgaard.

Forskerne undersøger også, hvordan forsøgspersonerne reagerer, hvis de tager stoffet sammen med føde, fordi mad kan være med til at påvirke, hvor hurtigt kroppen optager medicin.

Hele vejen igennem tager de alle de målinger, de kan komme i tanke om, og når forsøgspersonerne er sendt hjem fra indlæggelsen, skal forskerne i gang med at analysere på deres data. De følger også op på forsøgspersonerne efter en periode for at sikre sig, at stoffet ikke har en forsinket effekt.

I alt tager et fase 1-forsøg fire til fem måneder.

»Før eller siden er du nødt til at teste i mennesker«

Såvel Birgitte Søgaard som Lars Arendt-Nielsen understreger, at fase 1-forsøg er nødvendige, fordi det er sådan, man får udviklet nye lægemidler.

»Vi bliver hele tiden bedre og bedre til at forudsige effekterne i mennesker, men før eller siden er du jo nødt til at teste i mennesker for første gang. Det er den eneste måde, vi kan udvikle nye lægemidler,« siger Lars Arendt-Nielsen.

Birgitte Søgaard bakker op:

»Det er afgørende, at der er mennesker, der melder sig til denne her type studier, for at vi kan lave nye lægemidler. Jeg har simpelthen ikke fantasi til at forestille mig et alternativ.«