Ny banebrydende opdagelse fra Aarhus ændrer forståelsen af, hvordan immunsystemet bliver aktiveret, når en bakterie trænger ind i kroppen. Overalt i verden skal de immunologiske lærebøger nu skrives om.
»Vi har sejlet mod vinden og mødt hård modstand, fordi vi gør op med nogle garvede forskeres børnelærdom,« siger ph.d. Søren E. Degn, som er en af hovedkræfterne bag det nye studie, der er publiceret i det anerkendte internationale videnskabelige tidsskrift PNAS.
»Vores opdagelse er helt ny grundviden om en basal forsvarsmekanisme i immunforsvarets komplementsystem. Opdagelsen åbner op for, at man på sigt kan udvikle nye lægemidler, men det har kostet blod, sved og tårer at trænge igennem med den. Vi har skullet banke vores konklusioner fast med syvtommersøm,« fortsætter han.
Teori om aktiveringsenzym er forkert
Søren E. Degn og hans kollegaer fra Aarhus Universitets Institut for Biomedicin har opklaret, hvordan et centralt enzym i komplementsystemet kaldet MASP-1 bliver aktiveret og sætter gang i en molekylær kædereaktion, der eliminerer bakterier og bekæmper infektioner.
\ Fakta
Komplementsystemet er en fællesbetegnelse for cirka 35 forskellige proteiner (plasmaproteiner og celleoverfladeproteiner), som indgår i det medfødte immunsystems funktion. Proteinerne spiller en central rolle i eliminationen af mikroorganismer og infektioner. MASP-1 er et af komplementsystemets helt centrale proteiner, beskrev Søren E. Berg og kollegerne i 2011. MASP-1 er nemlig det allerførste protein, der reagerer på indtrængende bakterier. MASP-1 fungerer som en igangsætter af en kædereaktion i komplementsystemet, når det som en del af det samlede immunforsvar beskytter os mod infektioner og bakterier. Man kan altså beskrive MASP-1 som immunsystemets molekylære startknap. Lektinvejen er en del af komplementsystemet.
Ved at lave eksperimenter med et aktivt kunstigt fremstillet MASP-1 enzym, har forskerne fundet ud af, at den teori, der i årevis er blevet brugt til at forklare, hvordan MASP-1 aktiverer komplementsystemet, er forkert.
Lidt forhistorie er nødvendig for at forstå, hvordan Aarhus-forskerne gør op med den hidtidige immunologiske børnelærdom:
-
MASP-1 er det allerførste enzym i immunforsvaret, der bliver aktiveret, når en mikroorganisme trænger ind i kroppen. Det har forskerne længe vidst.
-
Når MASP-1 bliver aktiveret, sætter det gang i en kædereaktion – enzymet er populært sagt immunsystemets startknap, var Aarhus-forskerne med til at vise i 2011, efter at Søren E. Degn som den første nogensinde fremstillede et kunstigt og aktivt MASP-1 enzym.
-
Hidtil har ingen forskere vist i laboratoriet, hvordan MASP-1 reagerer på en mikroorganisme, der trænger ind i kroppen. Man har altså ikke vidst præcis, hvordan enzymet aktiverer komplementsystemet på molekylært niveau, men man har i årevis sat sin lid til kompleks teori om, at aktiveringsmekanismen går i gang, fordi der sker en molekylær ændring af et protein (et såkaldt mønstergenkendende protein), der sidder i kompleks med MASP-1 på enzymets overflade. Det er den teori, der er blevet gengivet i lærebøger overalt i verden.
-
Men Aarhus-forskernes netop publicerede eksperimenter viser, at den hidtidige antagelse ikke holder stik: Der sker ikke ændringer på det mønstergenkendende proteins overfladestruktur, når MASP-1 enzymet genkender en mikroorganisme.
- I stedet sker der noget andet, viser eksperimenterne: Når det mønstergenkendende protein genkender en bakteries overflademønstre, samler en stor mængde MASP-1 sig på et lille område og går i gang med at starte et andet enzym kaldet MASP-2. Enzymerne aktiverer altså hinanden og sætter på den måde gang i immunsystemets forsvarsmekanismer.
Dogmer er svære at slå ihjel
Søren E. Degn er glad for, at hans resultat efter mange måneders hård kamp endelig er blevet anerkendt og publiceret internationalt. Men han ærgrer sig over processen:
»Det var overraskende for mig at opdage, at selv inden for eksperimentelle videnskaber kan en uprøvet idé, som den, der hidtil har eksisteret om MASP-1 enzymet, blive så indlejret i et felt, at den ender som et slags dogme, der er meget svært at ændre. Vi har mødt hård modstand i systemet,« siger han.
MASP-1 enzymet er den ´pind`, der sidder på tværs af buketterne.
Den aflange dims med tre arme i begge ender er en bakterie. Genkendelsesproteinerne trækker MASP-1 enzymet ned på bakteriens overflade – læg mærke til, hvordan enzymerne samler sig der. Bunden af billedet illustrerer også en bakterieoverflade, der er blevet genkendt og derfor er blevet ´angrebet`af MASP-1 enzymer, som sørger for, at immunsystemet bliver aktiveret og eliminerer bakterien. (Illustration: Rune Kidmose, ph.d. på AU’s Institut for Molekylærbiologi og Genetik)
Hans kollega Steffen Thiel, der er medforfatter på artiklen, supplerer:
»Vi har beskrevet nogle fundamentale molekylære mekanismer i immunsystemet. Det er ekstrem nyttig viden om, hvordan immunforsvaret fungerer og et paradigmeskifte inden for feltet. Vi har vist, at det, der står i lærerbøgerne, ikke holder stik,« siger Steffen Thiel, der er professor på Aarhus Universitets Institut for Biomedicin.
Det er pionerarbejde
Lektor Søren Hansen, der forsker i Cancer og Inflammation på Syddansk Universitet, har ikke selv har været involveret i studiet, men han er meget begejstret for resultatet.
»Jeg kender gruppen fra Aarhus, for jeg har fulgt deres arbejde gennem flere år. De har opnået nogle flotte resultater og lavet et godt stykke forarbejde op til det studie, de nu har publiceret,« siger Søren Hansen.
Det er et pionerarbejde, som kommer til at ændre vores opfattelse af, hvordan det medfødte immunforsvar fungerer.
Lektor Søren Hansen, SDU
»Det er et pionerarbejde, som kommer til at ændre vores opfattelse af, hvordan det medfødte immunforsvar fungerer. Deres fund kommer helt sikkert med i fremtidige immunologiske lærerbøger som forklaring på, hvordan komplement-systemet bliver aktiveret,« fortsætter han.
På sigt: Nye lægemidler
Det netop publicerede studie fra Aarhus Universitet er grundforskning.
Det vil sige, at det føjer fundamental viden til forståelsen af, hvordan immunsystemet bliver aktiveret af MASP-1 enzymer. På nuværende tidspunkt har opdagelsen ingen praktisk anvendelse, men på sigt vil den kunne danne grundlag for, at forskere kan udvikle nye lægemidler mod en række sygdomme.
»Vores forskning handler om enzymer i lektinaktiveringsvejen. Evolutionært er lektinaktiveringsvejen den ældste del af komplementsystemet, som er en meget gammel immunforsvarsmekanisme,« siger Søren E. Degn.
»I første omgang er det ren grundforskning, men når man bliver bedre til at forstå, hvordan systemet fungerer, åbner det op for, at man fremover kan designe lægemidler, der kan manipulere immunforsvarets funktioner, så man bedre kan forebygge og behandle sygdomme,« fortsætter forskeren, som i dag er ansat på Harvard Medical School’s Program in Cellular and Molecular Medicin.
