Mini-proteiner skal afløse antibiotika

Multiresistente bakterier er utvivlsomt en af den nærmeste fremtids største trusler mod hele verdens folkesundhed.

Årsagen er, at flere og flere af de eksisterende antibiotika mister deres evne til at slå bakterier ned, og medicinalindustrien har efterhånden opgivet at udvikle nye stoffer til at erstatte de antibiotika, der ikke dur mere.

Der er simpelthen ikke penge nok i det for dem.

Skrækscenariet for fremtiden er derfor, at folk i en stigende grad vil dø af ukontrollerbare infektioner, der i dag kan kureres med et lægebesøg og en håndfuld piller.

Det fremtidsperspektiv arbejder danske forskere dog på at forhindre.

Med støtte fra Det Strategiske Forskningsråd udvikler forskningscentret Danish Center for Antibiotic Research and Development (DanCARD) en helt ny klasse antibiotika, som forhåbentlig kan sætte en permanent stopper for de multiresistente bakteriers fremmarch.

Den nye klasse af antibiotika består af bittesmå proteinstumper, kaldet peptider, der flår bakteriernes ydre skal fra hinanden. Og bakterierne kan ikke udvikle resistens mod peptiderne, som de kan mod eksisterende antibiotika.

»Peptiderne er utroligt gode til at slå bakterier ihjel med. Det har vi allerede bevist. På DanCARD arbejder vi på at sørge for, at peptiderne samtidig er harmløse for os mennesker. Det ser lovende ud, og det er et spændende nyt område inden for antibiotikaforskning,« fortæller professor og læge Niels Frimodt-Møller, der er forskningsleder på DanCARD.

Virker effektivt

Peptiderne i DanCARD-projektet er sammensat i en kæde af kun lidt mere end en håndfuld af kroppens 20 forskellige aminosyrer.

Rækkefølgen på aminosyrerne afgør peptidets virkning, og her har det vist sig, at nogle peptider er ekstraordinært gode til at bekæmpe bakterier med.

I DanCARD-projektet har forskerne identificeret flere små peptider, der enten binder sig til bakteriernes overflade og danner en kanal, som andre stoffer kan komme ind gennem og ødelægge bakterien, eller blot hiver bakteriernes ydre skal fra hinanden, så bakterierne dør.

Peptiderne er også blevet testet i forsøg på dyr, men selvom de har vist sig at være særdeles effektive mod bakterierne, har forskerne endnu ikke fundet den rette kombination af aminosyrer, der samtidig gør peptiderne harmløse for dyrenes egne celler.

Det satser Niels Frimodt-Møller på, at fokuseret forskning kan munde ud i.

»Vi arbejder på at syntetisere forskellige peptider, hvor vi erstatter nogle aminosyrer med andre og derefter tester deres effekt. Forhåbentlig finder vi en aminosyrekombination, der kun har en effekt på bakterier og ikke på os,« forklarer Niels Frimodt-Møller.

Svær at udvikle resistens imod

Peptiderne er en helt ny form for antibiotika, og bakterier kan ikke i samme grad udvikle resistens imod peptiderne, som de kan mod de antibiotika, vi bruger i dag.

Derfor kan peptiderne også blive en permanent løsning på problemet med multiresistens.

Problemet med de nuværende antibiotika er, at de i høj grad ligner hinanden. Det gør, at bakterier kun skal lave små tilpasninger i deres genom for at have et effektivt værn mod flere end blot ét antibiotikum.

De nuværende antibiotika er for størstedelens vedkommende stoffer, der er fundet i naturen eller syntetiserede afarter af disse stoffer.

Bakteriernes resistens består blandt andet i, at de har udviklet enzymer, der kan klippe stofferne i stykker og derved gøre dem ineffektive.

Det betyder, at enzymerne kun skal tilpasses en lille smule for også at kunne klippe afarterne af de naturlige stoffer i stykker.

Antallet af disse resistens-enzymer er i dag oppe på mere end 700, og flere kommer til hele tiden.

»Vi kan slet ikke udvikle nye antibiotika af denne type i samme tempo, som bakterierne lærer at klippe dem i stykker. Derfor har vi brug for en helt nye klasser af antibiotika, som angriber bakterierne på en helt anden måde, og som bakterierne ikke har en basisplan for at udvikle resistens mod. Her kan små peptider meget vel være svaret,« siger Niels Frimodt-Møller.

Peptider er nemme at designe

I arbejdet med at finde og designe de bedst egnede peptider har DanCARD indledt samarbejder mellem danske forskere med forskellige specialer fra Aalborg Universitet, Aarhus Universitet, Roskilde Universitet, Statens Serum Institut og Danmarks Tekniske Universitet.

• Syntesekemikere eksperimenterer med aminosyrerækkefølgen i peptider og forsøger at gøre dem så giftige for bakterierne som muligt og samtidig gøre dem mindst muligt skadelige for os.
• Eksperter i NMR-scannere kortlægger peptidernes tredimensionelle struktur og fastslår, hvordan de binder sig til bakterierne. På den måde kan forskerne udvælge aminosyrer, der skaber netop den ønskede binding til bakteriernes celleoverflade.
• Niels Frimodt-Møller forestår selv dyreforsøgene, hvor han tester de forskellige peptider.

Derved er alle aspekter af peptid-udviklingen samlet under samme forskningsprojekt.

»Det gode er, at vi meget nemt kan ændre på rækkefølgen af aminosyrerne og derefter teste peptidets virkning med det samme. Hver gang vi finder noget, der fungerer, prøver vi på at forfine virkningen og langsomt udvikle et peptid med alle de egenskaber, vi ønsker,« fortæller Niels Frimodt-Møller.

Forskningsprojektet er sat til at tage seks år, men det er ifølge Niels Frimodt-Møller ikke nok tid.

»Det er et puslespil, som kommer til at tage mere tid, end vi har til rådighed i dette forskningsprojekt. Det vigtigste for os er at vise, at det kan lade sig gøre, og at peptider kan være den nye klasse af antibiotika, som verden har brug for til at bekæmpe bakterier i fremtiden. Til at starte med skal vi skabe et fundament for forståelse af potentialet,« siger han.

Gamle antibiotika har også en berettigelse

Foruden forskningen i peptider arbejder forskerne i DanCARD også med andre projekter, der skal forbedre mulighederne for, at vi har funktionelle antibiotika i fremtiden.

Blandt andet undersøger forskerne brugen af de eksisterende antibiotika.

Nogle af de allerede eksisterende antibiotika benyttes ikke mere, da forskellige bakterier allerede har udviklet resistens mod dem. Men antibiotikaene kan stadig have deres berettigelse mod andre bakterietyper, fortæller Niels Frimodt-Møller:

»Resistens buldrer derudaf. Derfor er det også en god idé at se på, om vi kan hive nogle af de gamle antibiotika frem igen. Hvis vi bruger dem fornuftigt, kan de potentielt set benyttes langt ud i fremtiden mod de bakterier, hvor de stadig har en effekt.«

Alt i alt drejer det sig for forskningen om at have så mange skud i bøssen som muligt, når bakterier skal bekæmpes i fremtiden.

»Ved både at bruge de eksisterende antibiotika fornuftigt, genoplive gamle antibiotika og finde nye klasser af antibiotika har vi flest mulige håndtag at skrue på, når vi skal slås mod resistente bakterier i fremtiden. Da medicinalbranchen efterhånden er forsvundet helt ud af området, er det vigtigt, at den offentlige forskning træder til,« forklarer Niels Frimodt-Møller.