Forskere finder fedme-slukknappen
Et nyt studie viser, at en målrettet indsats over for et særligt fedme-gen, USF1, kan sænke kolesterolniveauet i blodet og mindske risikoen for fedme, diabetes og fedtlever.
Forskningen kan føre til nye behandlingmetoder af en række lidelser som koronarsyndrom (en betegnelse for forskellige grader af skade på hjertet, som er udløst af åreforkalkning, red.) og andre lidelser, der er forbundet med et højt kolesteroltal og fedt. (Foto: Shutterstock)

 

Ny forskning med mus og mennesker har vist, hvordan et gen kaldet USF1 styrer niveauet af kolesterol og fedt i blodet. 

Undersøgelsen viste, at musene var beskyttede mod fedme, insulinresistens og hjerte-kar-sygdomme, når forskerne fjernede USF1-genet.

Forskerne fandt, at det har tilsvarende positive effekter i mennesker.

»USF1-genet er faktisk en slags hovedafbryder, der regulerer ekspressionen af andre gener (hvor meget et gen bliver udtrykt, eller hvor aktivt et gen er, red.). Genet kan styre enkelte eller flere gener og endda hele biologiske reaktionsveje,« forklarer undersøgelsens hovedforfatter Pirkka-Pekka Laurila fra Universitetet i Helsinki og Finlands Statslige Institut for Sundhed og Velfærd.

Mus uden USF1-genet blev slankere og sundere

Ved at fjerne USF1-genet i musene forbedrede forskerne niveauet af det 'gode kolesterol' HDL (high density lipoprotein).

Fjernelse af USF1-genet reducerede desuden niveauet af triglycerid (en type fedtstof i blodet, der øger risikoen for hjertekarsygdom, red.) og hjalp musene med at forblive slanke - selv når de fik en kost med et højt fedtindhold.

Studiet, der er blevet mødt med rosende omtale fra kollegaer, er publiceret i det videnskabelige tidsskrift Science.

»Undersøgelsen kan vise sig at være et gennembrud i behandlingen af stofskiftesygdomme,« udtaler Allan Vaag, der er klinisk professor ved Københavns Universitet. Han tilføjer:

»Jeg synes, det er en imponerende afhandling, og den fortjener at blive formidlet.«

Forbindelse mellem USF1 og fedme blandt mennesker

Gentranskriptionen USF1 blev identificeret i 1980’erne, men genet blev først koblet sammen med en række kardiometaboliske sygdomme i 2000'erne.

Forskerne observerede forbindelsen mellem genetiske varianter af USF1-genet og fedtniveauet i mennesker, men de vidste ikke, hvad der forårsagede denne sammenhæng, og heller ikke om USF1-genet fremmede eller hæmmede lidelserne.

Fakta

Fedtlever betyder, at der er øget indhold af fedt i leverens celler. Den hyppigste årsag i Danmark er alkoholisme, men også overvægt og dårligt reguleret sukkersyge kan medføre fedtlever. Fedtleveren er ofte forstørret og kan være øm, men som regel giver den ingen symptomer. Det øgede fedtindhold påvises ved biopsi, ultralydundersøgelse, CT- eller MR-scanning og medfører forhøjelse af blodets indhold af leverens enzymer. Tilstanden normaliseres, hvis årsagen fjernes. I Afrika, Sydamerika og Asien er et utilstrækkeligt proteinindhold i børns ernæring den hyppigste årsag. (Kilde: Den Store Danske)

Så Laurila og hendes kollegaer udviklede mus uden USF1-genet - såkaldte 'knockout-mus' for at afsløre, hvordan USF1 regulerer niveauet af blodlipider. (Knockout-mus er genetisk modificerede mus, hvor et eller flere gener er inaktiveret eller direkte fjernet. Derved kan forskerne få et indblik i det pågældende gens funktion, red.)

»Da vi fjernede USF1-genet i musene, opdagede vi, at det forbedrede lipidniveauet; triglyceridniveauet faldt og HDL-kolesterolet steg,« forklarer Laurila. Hun uddyber:

»Det er lige modsat det, vi ser blandt mennesker, der lider af fedme. De har typisk et lavt niveau af HDL-kolesterol og et forhøjet triglyceridniveau.«

Knockout-musene undgik at ophobe fedt i leveren

Fordelene ved at fjerne USF1-genet var, at det holdt musene slanke.

»Efter 20 uger med en kost med et højt fedtindhold havde musene med USF1-genet næsten fordoblet deres vægt. Men knockout-musene havde kun taget en lille smule på i vægt,« fortæller Laurila.

Knockout-musene havde desuden undgået at ophobe fedt i leveren og udvikle insulinresistens, der nøje hænger sammen med andre problemer som type-2 diabetes, højt kolesterol og hjerte-karsygdomme; problemer, som mange mennesker lider af i dag, fortæller Matti Jauhiainen, der er medforfatter fra Universitetet i Helsinki og Finlands statslige Institut for Sundhed og Velfærd.

»I øjeblikket ser vi en epidemisk forekomst af fedme og det såkaldte metaboliske syndrom (stofskiftesyndrom, se sidehistorie under artiklen, red.), der er forbundet med det voksende indtag af kalorierig mad og en stillesiddende og inaktiv livstil. Derfor akkumulerer folk også mere leverfedt. Det er vigtigt, at vi bider mærke i, at knockout-musene ikke akkumulerede fedt i leveren,« forklarer Jauhianen.

Samme sundhedsmæssige effekt i mennesker

Alle mennesker har USF1-genet, så der findes ikke et tilsvarende 'knockout-menneske', som Lauila og Jauhianen kan studere, men enkelte af os har USF1-gener, der er knap så aktive.

Blandt disse personer observerede forskerne de samme positive helbredsmæssige effekter som blandt knockout-musene:

  • højere HDL-kolesterol
  • lavere triglyceridniveau og
  • større insulinfølsomhed

Så hvad er det egentlig, der sker?

Svaret ligger i den type fedtholdigt væv, som forskerne observerede blandt knockout-musene.

Efter 20 uger med en kost med et højt fedtindhold havde musene med USF1-genet næsten fordoblet deres vægt. Musene uden USF1-genet havde derimod kun taget en lille smule på i vægt, selv når de fik en kost med et højt fedtindhold. (Foto: Shutterstock)

Og særligt mængden af det 'gode' brune fedtvæv, der findes i større mængde hos visse mindre pattedyr, i forhold til det hvide fedtvæv, hvis primære funktion er at oplagre overskydende energi i form af fedt (kaldet triglycerider) - altså dét fedt, der ophobes, når vi indtager flere kalorier, end vi forbrænder.

»Brunt fedtvæv forbrænder triglycider og glukose fra cirkulationen mere effektivt, og det kan være med til at forklare, hvorfor USF1-knockout-musene har så lavt et triglyceridniveau,« forklarer Laurila.

Da forskerne fjernede USF1-genet, blev det mere aktive, brune fedtvæv i dyrene fremmet, hvilket igen fremmede det positive helbredsmæssige udfald.

Nye behandlingsformer i sigte

Klinisk professor Allan Vaag beskriver de seneste resultater som 'meget signifikante'.

Han var ikke involveret i den nye forskning, men han studerer selv USF1 og har tidligere observeret forbindelsen mellem fedt og USF1-genet i mennesker i forbindelse med sin egen forskning.

Man forventer, at det vil føre til nye behandlingsformer, men Vaag, Laurila og Jauhianen er alle enige om, at det ligger lidt længere ude i fremtiden.

»Vi skal først identificere, hvilket væv vi skal sætte ind over for, og så skal vi udvikle en måde, vi kan hæmme USF1-genet,« forklarer Jauhiainen, som fortsætter:

»Hvis vi observerer, at det er en sikker og effektiv metode i mus, kan vi begynde at se på, hvilken effekt det har på mennesker.«

»Vi ved selvfølgelig ikke, hvor lang tid udviklingen af nye behandlingsformer kommer til at tage. Men hvis resultaterne er rigtige - og det har jeg ingen grund til at tro, at de ikke er - så kan udviklingen af præparater måske være godt på vej i løbet af de næste fem år,« slutter professor Vaag.

Denne artikel er oprindeligt publiceret hos ScienceNordic.

Oversat af Stephanie Lammers-Clark

Hvad er metabolisk syndrom?

Metabolisk syndrom er forstyrrelser i kroppens normale drift og omsætning af næringsstoffer

Man taler om en 'livsstilssygdom', som hænger sammen med overvægt, højt blodtryk, forhøjet kolesterolniveau i blodet og nedsat følsomhed overfor insulin

Symptomerne afhænger af sværhedsgraden i forstyrrelserne: I starten mærker man ikke noget, men når følgevirkningerne af forstyrrelserne begynder at optræde, vil det typisk kunne give sig udslag i behandlingskrævende sukkersyge og åreforkalkningssymptomer (hjertekramper, slagtilfælde).

Behandlingen består først og fremmest i livsstilsændringer, men også medicin der mindsker den videre udvikling af følgesygdomme til metabolisk syndrom.

Ikke en sygdom i sig selv

Metabolisk syndrom er ingen sygdom i sig selv, men en samling af uheldige forstyrrelser i kroppens omsætning af næringsstoffer (metabolisme).

Forstyrrelserne gør, at du får for højt blodtryk, din følsomhed for kroppens egen insulinproduktion falder, og dit kolesteroltal vil være forhøjet. Har du metabolisk syndrom, vil du typisk være overvægtig.

Alle disse forstyrrelser tilsammen øger din risiko for at udvikle diabetes, hjertesygdom i form af angina pektoris (hjertekramper) eller myokardieinfarkt (blodprop i hjertet). Den åreforkalkning, som hænger sammen med længerevarende metabolisk syndrom, giver ikke kun åreforkalkning i hjertet, men i alle kroppens pulsårer og kan dermed også give dig problemer med  forsnævrede pulsårer i benene (claudicatio, eller 'vindueskiggerben') og i værste fald slagtilfælde.

Hver af forstyrrelserne er i sig selv en risikofaktor for andre sygdomme. Optræder de i kombination, kan disse forstyrrelser i betydelig grad øge din risiko for at udvikle sygdomme, som kan være livstruende.

Hvor hyppig er metabolisk syndrom?

Metabolisk syndrom er en almindelig tilstand, og forekomsten stiger, i takt med at overvægt bliver mere og mere almindeligt i den danske befolkning.

Det positive ved det metaboliske syndrom er, at det er muligt at bremse eller standse udviklingen gennem fornuftig livsstilsændring alene.

Hvorfor får man metabolisk syndrom?

Den bagvedliggende årsag til denne samling af risikofaktorer er modstand mod insulinets virkning (insulinresistens) - et svækket insulin. Dette ses typisk ved svær overvægt.

Insulinhormonet produceres og lagres i bugspytkirtlen og regulerer mængden af sukker i blodbanen. Normalt nedbryder fordøjelsessystemet noget af den mad, du spiser, til sukker (glukose, 'blodsukker'). Kroppen bruger så insulin til at transportere glukosen ind i kroppens celler, hvor den bruges som energiforsyning, så cellerne og kroppen er i stand til at udføre sine forskellige opgaver.

Hvis kroppen ikke reagerer normalt på insulin (insulinresistens), vil omsætningen af glukose i kroppen blive forstyrret. Kroppen reagerer på dette ved at udskille stadig mere insulin i et forsøg på at få glukosen ind i cellerne. Dette ekstra insulin hjælper til at opretholde sukkerbalancen i blodet for en tid, men til sidst kan bugspytkirtlen ikke klare at øge insulinproduktionen mere. Som et resultat vil glukose hobe sig op i blodet og føre til, at du får type 2 diabetes ('gammelmands sukkersyge'). Dette er den mest almindelige form for diabetes og desværre i stigning i Danmark.

Det metaboliske syndrom optræder, før du når dette punkt, det vil sige, før du får type 2 diabetes. Glukosemængden i blodet er unormalt høj, dog ikke høj nok til at blive kaldt diabetes, men høj nok til at øge risikoen for andre sundhedsskader.

Mængden af kolesterol og andre fedtstoffer i blodet vil stige, noget som skader kroppens pulsårer (blandt andet kranspulsårerne i hjertet, koronararterierne). Høje insulinværdier kan også forstyrre nyrernes evne til at omsætte salt, hvilket kan øge blodtrykket.

Årsagen til insulinresistens er ikke helt kendt, men det skyldes sandsynligvis en kombination af arvelige og miljømæssige faktorer. Det er sandsynligt, at nogle mennesker er arveligt disponeret for insulinresistens. Men overvægt og fysisk inaktivitet er væsentlige bidragsydere.

Kilder: Liv Gøtzsche, overlæge, dr.med., ph.d., Medicinsk kardiologisk afd., Århus Universitetshospital og Bjarne Lühr Hansen, ph.d., lektor, alm. prakt. læge, Syddansk Universitet, Odense.