For halvandet år siden satte et dansk forskerhold fra Københavns Universitet i samarbejde med virksomheden Neurosearch sig til at undersøge, hvordan en bestemt receptor (se faktaboks længere nede) i hjernen egentlig ser ud. Receptorens navn er Alfa4Beta2.
Projektet virkede en smule tosset, fordi netop den receptor er en af de mest velstuderede overhovedet. Alfa4Beta2 er en nikotin-receptor, men den styrer meget mere end virkningen af nikotin – den er blandt andet tæt knyttet til sygdommene Alzheimers og Parkinsons, og så har den betydning for vores sprog, hukommelse og læring.
Noget stemte ikke overens
Sammen med kollegaen post doc Kasper Harpsøe og fire andre forskere fra NeuroSearch A/S tog lektor og ph.d. Thomas Balle på Institut for Medicinalkemi alligevel fat på opgaven. Der var nemlig noget, der ikke helt stemte.
»Vi havde en masse data fra en række kemiske stoffer, som vi simpelthen ikke forstod. Tidligere har man tilskrevet de uoverensstemmelser tilstedeværelsen af forskellige undertyper af receptoren. Men vi havde en hypotese om, at den forklaring ikke holdt,« siger Thomas Balle fra Københavns Universitet.
Nikotin kan styre bindingsstedet
\ Fakta
En receptor er et molekyle, som sidder i cellemembranen. Ved binding af et molekyle, en ligand, til receptoren, sender den et signal ind i cellen. Det kan for eksempel betyde, at cellen begynder at dele sig, at bestemte proteiner danner mere komplekse forbindelser, eller at cellen optager forskellige stoffer.
Der findes flere nikotin-receptorer, men Alfa4Beta2 er den hyppigst forekommende. Den består af tre Alpha4- og to Beta2-enhder. Når de i alt fem enheder samles til én receptor i en cellemembran, danner receptoren en åbning i membranen, der tillader transport af positivt ladede ioner. Det kaldes et bindingssted (se faktaboks).
Transporten til og fra af bindingsstedet styres af et signalstof, som til forveksling ligner nikotin – derfor tror hjernen, at det er det signalstof, der sendes ind i membranen, når man ryger en cigaret.
Man har altid troet, at Alfa4Beta2 havde to bindingssteder, men forskerne fandt frem til, at der findes et tredje bindingssted i grænsefladen mellem to Alfa4-enheder.
Nu kan man styre receptoren
Det nye bindingssted er interessant, fordi man nu bedre kan forstå receptoren og forklare de uforståelige data – men først og fremmest er det interessant, fordi det giver en mulighed for at styre receptoren.
»Vi har skabt en forståelse af, hvordan denne vigtige receptor virker. Med den nye viden kan man udvikle molekyler, som lige nøjagtig matcher det bindingssted – på den måde kan man styre, hvor kraftige impulser receptoren sender ud,« siger Thomas Balle.
Lægerne kan trykke på ’gaspedalen’
Når forskerne nu ved, at Alfa4Beta2 har ikke to, men tre bindingssteder, kan de med en hidtil uset præcision ændre receptorens signaler. Det gør det muligt at designe lægemidler rettet mod undergrupper af specifikke receptorer, og det kan på sigt give anledning til lægemidler med færre bivirkninger.
Thomas Balle beskriver bindingssteder i receptoren som en form for gaspedal. Når man tilsætter netop det molekyle, der passer til bindingsstedet, svarer det til at trykke lidt på pedalen. Hvis man for eksempel har en patient med Alzheimers kan man ’trykke’ lidt på pedalen og derved stimulere hukommelsen.
Kan også få betydning for andre sygdomme
»Denne viden er vigtig, fordi den klarlægger, hvad der hidtil har været en gråzone i lægemiddelforskningen, og fordi den på lang sigt kan være med til at udvikle nye lægemidler til blandt andet mennesker med psykiatriske lidelser,« siger Thomas Balle, som ikke nødvendigvis mener, at det er den eneste gruppe patienter, man kan hjælpe på den måde.
\ Fakta
Et bindingssted er den del af et protein, som et molekyle eller en ion binder sig til (se billede). Et protein kan indeholde adskillige bindingssteder, hvert specifikt for netop den ion eller netop det molekyle, der er tale om.
»Der findes mange undergrupper af nikotine receptorer, og vi føler os overbeviste om, at noget tilsvarende gør sig gældende i mange af de andre nikotine receptorer,« siger Thomas Balle og fortsætter:
»Man kunne forestille sig, at man på et tidspunkt også vil kunne gå ind og påvirke neuropatisk smerte, altså svære smerter over længere tid, for eksempel hos folk med sukkersyge.«
Vanetænkning har stået i vejen indtil nu
For at nå frem til deres resultater, benyttede forskerne sig blandt andet af tredimensionelle modeller af receptoren og simulering af dens interaktion med signalmolekyler – alt sammen udført på en computer. Dernæst overførte de forsøgene til rigtige laboratorietest.
»Gennembrudet og erkendelsen af det nye bindingssted kom, da vi fik bekræftet i laboratoriet, at man ved at ændre ganske få aminosyrer i ‘det nye bindingssted’ kunne kontrollere receptorens respons,« siger Thomas Balle, »Vi har kendt til denne receptor i hen ved 100 år, så det er ren vanetænkning, der har stået i vejen for, at denne opdagelse ikke er gjort før.«
Håber, at andre griber ideen
Sammen med forskergruppen vil Thomas Balle nu fortsætte sine laboratorietest for at påvise, at den nye viden gør sig gældende på tværs af receptorfamilien – og ikke blot gælder en undertype af den nikotine Alfa4Beta2-receptor.
Forskerne kender allerede et tilsvarende bindingssted fra den strukturelt beslægtede GABAA receptor, som er stedet, hvor medicin mod angst og søvnbesvær binder. De er nu i gang med at udvælge nye molekyler, der virker selektivt på det nye bindingssted. Molekylerne udvælges ved hjælp af computerberegninger og testes efterfølgende i laboratoriet. Planen er at patentere de nye molekyler, så de kan danne udgangspunkt for udvikling af nye lægemidler.
»Vi publicerer resultaterne nu, fordi vi håber, at andre vil gribe ideen og bruge den nye viden til at udvikle nye lægemidler til patienter med for eksempel Alzheimers og Parkinsons. Kombinationen af gode 3-D receptor-modeller og en forståelse af receptorens mekanismer er et fremragende udgangspunkt,« siger Thomas Balle.
