CRISPR: Danske forskere har taget genmanipulation et skridt videre

Der er over 20.000 gener i menneskets arvemasse.

Det er mange, og biomedicinske forskere ved da heller ikke, hvad funktionen i dem alle sammen er. På laboratorier verden over er forskere i deres hvide kitler derfor stadig i gang med at studere geners funktioner.

Forskerne forsøger at forstå generne ved at manipulere med dem – og ved hjælp af teknologien CRISPR kan de enten slå dem helt i stykker, erstatte dem med andre gener eller ved at skrue op eller ned for dem.

Men nu har forskere fra Aarhus Universitet udarbejdet en metode, så de som de første er lykkedes med at skrue op eller ned for geners aktivitet i primærceller - nærmere bestemt blodceller taget direkte fra et individ - uden at ændre på genets DNA.

Det giver en mere naturlig genmanipulation, som gør forskerne i stand til at studere geners effekt i celler og deres rolle i udviklingen af sygdomme.

Det fortæller Rasmus O. Bak, der er leder af forskningsprojektet på Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet om det nye studie, der er blevet publiceret i det videnskabelige tidsskrift Genome Research.

»Vi justerer på genets aktivitet i nogle dage, og det giver os mulighed for at studere dets naturlige funktion i celler samt dets rolle i kontekst af sygdom,« fortæller Rasmus O. Bak, hvis forskningsgruppe står bag studiet.

Kan give brugbar viden om sygdomme

Forskerne er interesserede i at finde ud af, hvad der sker ved en celle, når man skruer op eller ned for et gen. For det kan være brugbar viden, for eksempel ved arvelige sygdomme.

Når mutation giver sygdom i et gen, kan man skrue ned for det - måske endda helt slukke for det gen.

»Vi bruger metoden til at udforske geners funktioner - men ikke bare i relation til sygdom - også for at få en biologisk forståelse for, hvordan celler opfører sig, og hvilke gener der er ansvarlige for det,« siger Rasmus O. Bak.

En fordel at studere blodceller fremfor kræftceller

Det er ofte kræftceller, som forskere bruger i laboratoriet til at studere geners funktion. De er nemlig både robuste og nemme at arbejde med.

Men kræftceller er ikke altid optimale til at repræsentere den vævstype, som forskerne er interesserede i. Og kræftcellerne bærer også ofte rundt på en masse defekter, som kan sløre et gens sande funktion.

I det nye studie er det i stedet lykkedes forskerne at tage celler fra en blodprøve.

»Vores studie har vist, at vi kan tage celler fra en blodprøve og lave en meget effektiv regulering af et gen i blodceller, som historisk har været ekstremt svære at arbejde med. Det kan vi nu gøre på en meget effektiv og hurtig måde, og da disse celler kommer direkte fra et individ, er det meget mere relevant at studere genfunktion i disse celler,« siger Rasmus O. Bak.

»Et vigtigt studie«

»Det er et vigtigt studie, da forskere verden over kan drage fordel af, at CRISPR-teknikken bliver videreudviklet,« siger Louise von Gersdorff Jørgensen, der er lektor i immunologi og fiskesygdomme - og blandt andet forsker i CRISPR-teknologien indenfor zebrafisk - ved det sundhedsvidenskabelige fakultet på Københavns Universitet.

Hun har ikke været en del af studiet, men hun har læst det igennem for Videnskab.dk.

CRISPR-teknologien er blevet meget populær verden over, da det både er relativt billigt og teknisk simpelt at udføre genmutationer eller genreguleringer, som er blevet udført i det her studie.

»Man har længe kunnet manipulere med gener, men det har aldrig været lettere end nu. Genmanipulations-teknologien er gået fra at blive udført i specialiserede laboratorier til at være enhver forskers eje,« siger Louise von Gersdorff Jørgensen og tilføjer:

»Dog er der adskillige udfordringer med teknologien, men jo mere forskning, der udføres på området, og jo mere teknologien bliver udviklet til at fungere optimalt i forskellige cellelinjer og organismer, jo klogere bliver vi. Det her studie har bragt CRISPR-teknologien endnu et skridt videre.«

Samme teknologi som vacciner mod COVID-19

Den nye metode er baseret på samme teknologi som de nye vacciner mod COVID-19, den såkaldte mRNA-teknologi. I stedet for DNA benytter man her mRNA til at levere genetisk materiale ind i celler. Det er mere effektivt, og cellerne reagerer ikke så negativt mod mRNA som mod DNA.

På samme måde kan forskerne med den nye teknik meget effektivt levere mRNA til de mere sofistikerede celletyper, som for eksempel blodceller, som direkte er udtaget fra et menneske.

Teknologien er også langt mindre skadelig for celler end eksisterende teknologier. Det betyder, at cellerne opretholder deres egenskaber efter genreguleringen.

»mRNA er noget, alle vores celler laver. Når vi skal have ting ind i cellerne for at skrue op og ned for generne, så kan cellerne bedre tåle at få mRNA ind end DNA, som vi normalt ville levere,« siger Rasmus O. Bak.

»Celler ser udefrakommende DNA som noget farligt, blandt andet fordi bakterier og virus har DNA i sig. Derfor er mRNA-teknologien bedre og mere effektiv. Den bliver ikke i samme grad genkendt som noget fremmed, så den kommer nemmere ind i cellerne,« forklarer han.

»Vi har nu en langt bedre metode til at undersøge geners funktion. Vi har endda vist, at vi kan regulere på flere gener samtidigt. Metoden er ekstremt let at implementere i et laboratorium, og vi har allerede flere samarbejdspartnere fra forskellige lande, der har taget teknologien til sig,« fortæller Rasmus O. Bak.

Vil bruge metoden til at udvikle celleterapi

Mens forskere allerede kan tage den nye metode i brug i laboratorierne til at justere på generne, så er der brug for mere forskning i, hvordan metoden også kan blive brugt til at udvikle celleterapi.

Celleterapi er en ny type ’levende medicin’, hvor den sygdomsbekæmpende effekt kommer fra levende celler, som injiceres i patienten. Vi kender det allerede fra transplantationer, men en hel række nyere celleterapier er under udvikling og i nogle områder allerede i brug.

Men det ser allerede lovende ud, mener Rasmus O. Bak. For forskningsresultaterne viser, at teknologien kan benyttes til at dirigere stamceller til at udvikle sig til bestemte blodcelletyper.

Det betyder ifølge Rasmus O. Bak, at metoden i fremtiden vil kunne bruges til at udvikle celleterapier, hvor man kan give celler nye egenskaber med teknologien.

»Vi viser i vores studie, at vi kan gå ind i blodstamceller, meget tidlige basale celler, der kan udvikle sig til forskellige gentyper af blodceller. Den modningsproces har vi vist, at vi kan styre og dirigere i laboratoriet,« siger han.

»På sigt forventer vi, at teknologien effektivt kan benyttes til at kontrollere andre stamcellers modningsprocesser i laboratoriet og dermed producere forskellige celletyper som for eksempel lever- eller hudceller i laboratoriet. Det er bare én af de ting, den her teknik kan blive brugt til.«

Det kommer dog til at tage mere tid. For det er nødvendigt med mere forskning.

»I kraft af, at geners aktivitet styrer cellers udvikling og funktion, forventer vi, at teknologien i fremtiden også kan benyttes i nye former for celleterapi, hvor patienter behandles med sygdomsbekæmpende celler, som er optimerede med en specifik genaktivitet,« siger Rasmus O. Bak.