Gift redder menneskeliv
Alle ved, at giften fra en slange eller en skorpion kan være farlig. Men hvad der måske er mindre kendt, er, at en række lægemidler i dag baserer sig på toksiner fra giftige dyr.

Den brasilianske hugorm, Bothrops jararaca, som er den første slange, hvis gift blev brugt til at udvikle et toksinbaseret lægemiddel. (Foto: Renato Augusto Martins)

Giftige dyr har udviklet sig i flere hundrede millioner år og findes i økosystemer verden over.

Overordnet set findes der to typer giftige dyr, poisonous animals og venomous animals.

På dansk skelner vi ikke mellem 'poisonous' og 'venomous', men på engelsk gør man. Forskellen ligger i, hvordan giften når dets offer.

'Venomous'-dyr injicerer giften i andre organismer ved hjælp af en dertil specialiseret kropsdel (for eksempel slangens hugtænder eller skorpionens brod), og giften produceres i en kirtel, som er forbundet hertil.

Hos 'poisonous'-dyr findes giften derimod i hele dyret eller dele af dyret og kan dermed være skadelig, når dyret spises eller berøres.

Giften fra 'venomous'-dyr er en kompleks blanding af proteiner, peptider og andre organiske og ikke-organiske molekyler, som samlet er udviklet til at beskadige, immobilisere eller dræbe et bytte.

Historien kort:
  • Gift fra dyr, såkaldte toksiner, bliver ikke kun brugt til at nedlægge byttedyr.
  • Toksinerne bruges blandt andet også til at udvikle moderne lægemidler.
  • For eksempel er gilaøglens toksin udgangspunktet for flere lægemidler til behandling af type 2-diabetes.

På trods af dette har mennesket igennem historien benyttet giftstoffer til behandling – blandt andet i det antikke Grækenland og inden for traditionel kinesisk medicin. 

Men også vores dages moderne lægevidenskab benytter gift i sin behandling og arbejder løbende på at finde nye anvendelser af de ellers så farlige gifte. 

Slangen som symbol på lægevidenskaben

Lægeigler, som i et vist omfang stadig bruges i dag, er blevet brugt til åreladning samt til udvinding af hirudin, der er et peptid, som forhindrer blodet i at størkne.

Slangegift har også haft en central rolle i lægevidenskaben, og slangen er blevet et symbol på lægevidenskaben i form af æskulapstaven (stav med en slange slynget rundt om, se den her).

Denne stav er opkaldt efter den græske gud for lægekunst Asklepios.

I år 67 før vor tid menes Mithridates VI, konge af Pontus, at være reddet fra at forbløde på slagmarken ved hjælp af små mængder gift fra hugormen, Vipera ursinii. 

Mithridates VI udviklede også praksissen om modgift, idet han løbende indtog små mængder gift, hvorved han opbyggede immunitet.  

Det lagde grund til universalmidlet mithridate og senere teriak, som blev brugt helt op i det 19. århundrede.

Teriak indeholdt hele 66 ingredienser af både mineralsk, vegetabilsk og animalsk herkomst, blandt andet 16 krydderier, alkoholen madeira, hugorme og lidt opium. 

Skematisk oversigt over forskellen på 'venomous' dyr og 'poisonous' dyr

Skematisk oversigt over forskellen på 'venomous' dyr og 'poisonous' dyr. (Illustration: Andreas H. Laustsen)

Serummet fra dyr var en stærk modgift

I slutningen af 1800-tallet kom det moderne gennembrud for modgifte som virksom behandling af patienter, der eksempelvis var blevet bidt af en slange.

Man fandt ud af, at serummet fra dyr, som blev injiceret med gift i små doser, var en stærk modgift.

Først langt senere opstod gennembruddet inden for brugen af toksiner (altså gifte) fra dyr til moderne lægemiddeludvikling. Startskuddet var blockbusteren captopril, som blev opfundet i 1977 og godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder i 1981.

Captopril indtages som en oral tablet imod forhøjet blodtryk og hjertesvigt.

Det aktive stof stammer fra den brasilianske hugorm, Bothrops jararaca.

Det er et toksin, som forhindrer nedbrydningen af peptidet bradykinin i lungekredsløbet, hvilket får vores blodårer til at udvide sig og resulterer i et lavere blodtryk.

Dette toksin er i lægemiddeludviklingssammenhæng dog blevet modificeret og gjort til et mindre syntetisk molekyle, som passer bedre til lægemiddelbrug.

Hugormen, Vipera ursinii, hvis gift Mithridates VI modtog i små mængder

Hugormen, Vipera ursinii, hvis gift Mithridates VI modtog i små mængder. (Foto: Zwentibold)

Andre giftbaserede lægemidler kommer til verden

Siden captopril har en håndfuld andre toksinbaserede lægemidler set dagens lys.

Fra gilaøglen, Heloderma suspectum, har forskere isoleret en gruppe peptider, kaldet exendiner, som danner grundlag for lægemidler, der behandler type 2-diabetes.

Disse toksiner minder meget om det hormon i kroppen, som kaldes GLP-1, som øger bugspytkirtlens frigivelse af insulin.

Exendinerne har dog en noget længere halveringstid i kroppen. Med udgangspunkt i exendinerne udviklede man i 2005 en kunstig udgave i form af lægemidlet exenatide (markedsført som Byetta®), som er godkendt til behandling af type 2-diabetes.

Exenatid stimulerer betacellerne i bugspytkirtlen til at øge frigivelsen af insulin.

Sidenhen er lægemidlets sammensætning blevet forbedret, således at en ugentlig injektion er nok (Bydoreon®, 2012).

Interessen for netop GLP-1 i behandling af diabetes er enorm.

Novo Nordisk lancerede i 2010 deres bud på en syntetisk version af GLP-1 (markedsført som Victoza®), som i dag har langt højere salgstal end Byetta® og dets efterkommere. 

Gilaøglen, hvorfra inspirationen til lægemidlerne exenatid og liraglutid kom

Gilaøglen, hvorfra inspirationen til lægemidlerne exenatid og liraglutid kom. (Foto: Blueag9)

Kun syv lægemidler er kommet på markedet

Trods stort fokus på brug af toksiner som platform for udvikling af nye lægemidler har det indtil nu blot resulteret i syv lægemidler, som er kommet på markedet.

Foruden captopril, exenatiderne og liraglutid, drejer det sig om eptifibatide (hugormen, Sistrurus miliarius, 1998), tirofiban (hugormen, Echis carinatus, 1999) og bivalirudin (lægeiglen, Hirudu medicinalis, 2000), som på forskellig vis hæmmer størkning af blodet og bruges som behandling imod hjerteanfald.

Det sidste lægemiddel er ziconotide (2004). Dette er udviklet ud fra et konotoksin fra havsneglen Conus magus, og det virker lindrende imod kroniske smerter.

En cone snail er en havsnegl, som har en stærkt neurotoksisk gift, hvorfra et af dets toksiner er blevet brugt til at udvikle lægemidlet ziconotide

En cone snail er en havsnegl, som har en stærkt neurotoksisk gift, hvorfra et af dets toksiner er blevet brugt til at udvikle lægemidlet ziconotide. (Foto: Richard Ling)

Interessen (og forhåbningen) for brugen af toksiner til lægemiddeludvikling er dog fortsat stærkt til stede.

I 2012 fandt en gruppe forskere peptider med smertestillende virkning i giften fra den sorte mamba, Dendroaspis polylepsis.

Mambalginer, som de blev kaldt, virker ved at blokere ionkanaler i både perifere og centrale neuroner, som er vigtige for vores evne til at føle smerte.

Morfin, det vel nok mest kendte middel mod smerte, har de to væsentlige bivirkninger, at effekten aftager ved vedvarende brug, og at det er vanedannende. 

De foreløbige resultater tyder på, at mambalginerne ikke har de to bivirkninger i væsentlig grad.

Det bliver med andre ord ved med at hæmme smerte uden at være ligeså vanedannede som morfin. Firmaet Theralpha arbejder derfor i den prækliniske fase med at udvikle Mambalgin-1 som lægemiddel. 

Den sorte mamba er verdens mest frygtede slange. Et toksin i dens gift (mambalgin) bliver pt. brugt i forbindelse med forsøg på at udvikle et ikke-vanedannende alternativ til morfin.

Den sorte mamba er verdens mest frygtede slange. Et toksin i dens gift (mambalgin) bliver pt. brugt i forbindelse med forsøg på at udvikle et ikke-vanedannende alternativ til morfin. (Foto: WorldLeaks)

Teknologiske fremskridt skynder på udviklingen

Der er god grund til, at forskere verdenen over vender blikket mod dyreverdenen og dets toksiner.

Diversiteten er kolossal, blandt andet fordi 'venom' er udviklet adskillige gange evolutionært uafhængigt af hinanden.

Derudover virker toksinerne ofte utroligt selektivt og potent, og med de konstante store fremskridt inden for relevante teknologier bliver det lettere og lettere at udnytte disse effekter positivt og undgå toksicitet i kroppen.

ForskerZonen

Denne artikel er en del af ForskerZonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde. Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.
ForskerZonen er støttet af Lundbeckfonden.

Det er dog ikke en nem og gnidningsfri proces at udvikle toksinbaserede lægemidler.

Det tager – som med andre lægemidler – mange år fra opdagelsen til markedsførelsen, og de fleste projekter strander allerede i den prækliniske fase eller må droppes senere på grund af manglende effekt eller for store bivirkninger.

Det er kun få toksiner, for hvilke man kender deres fulde sekvens og kemiske struktur, men med moderne protein- og sekventeringsteknologi er antallet i stærk vækst.

Det vil formentlig føre til yderligere interesse og på sigt muliggøre, at toksiner kan være med til at redde endnu flere menneskeliv.

Mange store medicinalvirksomheder har fået øje på potentialet, og også det mindre danske firma Zealand Pharma bruger naturligt forekommende peptider som afsæt for udviklingen af fremtidens lægemidler.

Så selvom giftige dyr normalt forbindes med skræk og rædsel, og ens første tanke er, at man for guds skyld ikke skal have deres toksiner ind i kroppen, findes der alligevel eksempler på positive effekter fra disse giftige proteiner.

Det bliver spændende at følge udviklingen inden for området, som for tiden nyder fornyet interesse på grund af teknologiske fremskridt.

Hverken Andreas Hougaard Laustsen eller Sofie Føns har nogen interessekonflikter i forhold til de ovennævnte firmaer.

Lyt på Videnskab.dk!

Hver uge laver vi digital radio, der udkommer i form af en podcast, hvor vi går i dybden med aktuelle emner fra forskningens verden. Du kan lytte til den nyeste podcast i afspilleren herunder eller via en podcast-app på din smartphone.

Har du en iPhone eller iPad, kan du finde vores podcasts i iTunes og afspille dem i Apples podcast app. Bruger du Android, kan du med fordel bruge SoundClouds app.
Du kan se alle vores podcast-artikler her eller se hele playlisten på SoundCloud