Epilepsi-medicin til gravide kan have skadet børns mentale udvikling
Børn af kvinder, der har taget det antiepileptiske lægemiddel valproat under graviditeten, klarer sig dårligere i skolen, viser en ny undersøgelse af knap 500.000 danske børn.
epilepsimedicin antiepilepsimedicin valproat mental udvikling kognitive evner nationaltest folkeskolen børn foster misdannelser lamotrigin

Den gruppe af de undersøgte børn, hvis mødre har taget valproat under graviditeten, har markant ringere testresultater i folkeskolens nationaltest i dansk og matematik. (Foto: Shutterstock)

Valproat er den kraftigste form for antiepileptisk medicin, som sælges på det danske marked, under produktnavnene Orfiril, Delepsine og Deprakine.

I mindst 20 år har man vidst, at medicinen kan give fysiske misdannelser i fosteret hos gravide kvinder, og derfor udskriver man i dag kun valproat, når det er den eneste behandling, der virker.

Nu indikerer et nyt studie, at valproat kan påvirke hjernens udvikling hos fosteret og dermed bremse barnets mentale udvikling og kognitive evner.

Det ved vi om Valproats skadelige effekter
  • Indtag af valproat under graviditeten øger risikoen for, at fosteret udvikler fysiske misdannelser som rygmarvsbrok, læbeganespalte eller hjertefejl, fra 1 % hos den normale befolkning til 10 % for de valproat-udsatte børn.

  • Studie fra 2013: Valproat øger risikoen for autistiske børn.

  • Studie fra 2015: Børn på 6 år, der har været udsat for valproat under graviditeten har en forsinket mental udvikling i forhold til de ikke-udsatte børn.

Ifølge hovedforskeren bag det nye studie, Jakob Christensen, betyder det to ting.

»Vi har længe vidst at valproat tidligt i graviditeten var forbundet med en øget risiko for misdannelser, men nu viser vores undersøgelse, at man også skal være meget forsigtig med at give valproat senere i graviditeten, fordi det ser ud til at påvirke hjernens udvikling, der for alvor tager fart i den sidste del af graviditeten,« forklarer Jakob Christensen, der er overlæge
og dr.med. på Neurologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital.
 
»Der er også nogle kvinder, som ikke kan blive anfaldsfri med andre lægemidler end valproat, og spørgsmålet er, hvad man så gør i den situation. Hvis man vælger at behandle med valproat i graviditeten, skal man formentlig give så lidt valproat som
muligt,« siger han.
 
Studiet er publiceret i det videnskabelige tidsskrift JAMA Neurology.

Andre epilepsi-midler ser ikke ud til at skade

Sideløbende med undersøgelsen af valproat har Jakob Christensen og forskerholdet også undersøgt et nyere og mere almindeligt anvendt antiepileptisk middel: lamotrigin (sælges som Lamictal og Lamotrigin).

Her viser undersøgelsen, at lamotrigin ikke ser ud til at påvirke børnenes mentale udvikling.

Heller ikke de antiepileptiske lægemidler clonazepam, phenobarbital, oxcarbazepin og carbamazepin viste nogen negativ effekt på børnenes udvikling.

Ifølge en dansk neurolog er der god grund til at rette sig ind efter de nye resultater. Anne Sabers, der er professor og overlæge ved Neurocentret på Rigshospitalet, siger, at det både er et grundigt udført studie samt i overensstemmelse med tidligere studier af valproat.

Samtidig er det positivt, at andre epilepsimidler kan 'frikendes' for skadelige bivirkninger på barnets udvikling.

»Resultatet gør, at vi med god sindsro kan sige, at de, der er i behandling med lamotrigin under graviditeten, ikke påfører fosteret en risiko,« siger Anne Sabers.

epilepsimedicin antiepilepsimedicin valproat mental udvikling kognitive evner nationaltest folkeskolen børn foster misdannelser lamotrigin

I de første par måneder i graviditeten er der størst risiko for fysiske misdannelser, mens de mentale misdannelser ofte først sker senere i graviditeten, hvor hjernens udvikling i fosteret virkelig tager fart. (Foto: Shutterstock)

Børn blev fagligt ringere på alle klassetrin

Forskernes registerundersøgelse omfatter data for alle børn født i Danmark i perioden 1997-2006, svarende til i alt 479.027 børn.

Forskerne kiggede først på, om børnene var blevet udsat for antiepileptisk medicin under graviditeten – og hvilke typer medicin der var tale om. Derefter sammenholdt de det med børnenes resultater i folkeskolernes nationale test i hhv. dansk og matematik i perioden 1. august 2015 til 31. maj 2017.

Resultaterne viste at:

  • De børn, hvis mødre har taget valproat under graviditeten – 256 i alt – klarede sig markant dårligere i de nationale test end de andre grupper af børn.
  • Til gengæld havde ingen af de andre epilepsi-midler indflydelse på testresultaterne.

Forskerne kan ud fra denne type studie ikke bevise en årsagssammenhæng mellem valproat og dårligere mental udvikling, men blot vise en association.

For eksempel kan undersøgelsen ikke afsløre, om det i virkeligheden er morens sygdom, der er skyld i de dårlige testresultater, og ikke medicinen. Læs mere om forskellen mellem årsagssammenhæng og association.

Til gengæld er associationen mellem valproat og børnenes testresultater så tydelig, at Jakob Christensen selv blev overrasket over de markant ringere testresultater hos valproat-udsatte børn.

»Vi havde håbet på, det var noget, man kunne vokse fra eller kompensere for med alderen, men det ligger desværre konsistent dårligere hele vejen igennem folkeskolen. Resultaterne i 6. klasse svarer til, at børnene klarer sig cirka 12 procent dårligere, end børn, som ikke havde været udsat for antiepileptisk medicin eller børn, hvis mødre havde taget lamotrigin,« siger han.

Langsigtede konsekvenser for børnene er uvisse

De 12 procent svarer hverken til, at børnene er mentalt retarderede eller hjerneskadede. De er blot mere fagligt udfordrede end deres klassekammerater.

»Det interessante er, at det drejer sig om børn, der er så 'normale', at de kan gå i en almindelig folkeskole, men faktisk stadig har nogle problemer,« forklarer Jakob Christensen.

Om indlæringsproblemerne er så store, at det vil få konsekvenser for børnene på sigt, eller at børnene får dårligere muligheder senere i deres liv, kan undersøgelsen ikke sige noget om.

Valproat er livsnødvendigt for nogle

Trods de klare beviser for, at valproat er problematisk at give til gravide, giver man det i dag fortsat i nogle tilfælde.

Det skyldes, at det i visse tilfælde af epilepsi kan være den eneste behandling, der holder kvinderne fri for anfald, siger Anne Sabers.

»Det, man jo skal se for sig, er, hvor enorm stor betydning det har for folk, om de har epileptiske anfald eller ej,« siger hun.

Mange epileptikere kan leve et helt normalt liv med en medicinering, der virker – og det kan have store konsekvenser for de mennesker, hvis de skal skifte til en anden medicin, som i nogle tilfælde kan fremprovokere flere anfald.

»Bare et enkelt anfald gør, at de ikke må køre bil i minimum et halv år. I mange jobs hvor man for eksempel har ansvaret for små børn, kan det slet lade sig gøre at have anfald, for hvis man pludselig falder om med et krampeanfald, kan det eventuelt resultere i fyring,« siger Anne Sabers og påpeger desuden, at det kan være livsfarligt for kvinderne, ikke at få behandling.

epilepsimedicin antiepilepsimedicin valproat mental udvikling kognitive evner nationaltest folkeskolen børn foster misdannelser lamotrigin

Medicinering mod epilepsi hos gravide foregår i tæt samråd med en speciallæge, og i dag tyer man altid til lamotrigin som første løsning. (Foto: Shutterstock)

Blev kvinderne medicineret mod anbefalingen?

En tredje forsker forstår ikke, hvorfor man har medicineret imod anbefalingerne i den årrække, hvor de undersøgte børn er født.

Anders Peter Hviid er dr.med. og seniorforsker ved Afdeling for Epidemiologisk Forskning, Statens Serum Institut, hvor han blandt andet forsker i brug af medicin under graviditeten.

»Man kan jo undre sig over, at der er 256 gravide, der har fået valproat i den periode. Hvis man går ind og læser på Medicin.dk, står der, at man ikke skal bruge valproat under graviditeten – medmindre der er speciallæger, der vurderer, at det simpelthen er nødvendigt, fordi det er mere farligt at lade være med det,« siger han.

Ifølge ham er 256 kvinder mange, når det også helt tilbage i den pågældende periode har været kendt at valproat brug under graviditeten er forbundet med fosterskader.

En mulig forklaring på, at så mange kvinder alligevel blev medicineret med valproat i den niårige periode, kan derfor ifølge Anders Peter Hviid være, at det drejer sig om ikke-planlagte graviditeter, hvor man derfor ikke var opmærksom på brugen af valproat.

»Så kan man bare spørge, om man overhovedet skal ordinere valproat til kvinder i den fødedygtige alder,« siger Anders Peter Hviid.

Stramninger i brug af valproat
  • I 2014 udsendte de tre medicinalvirksomheder Sanofi, Orion Pharma og Desitin Pharma efter aftale med Sundhedsstyrelsen og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) en officiel advarsel om at bruge valproat i graviditeten med anvisninger til både epilepsi-patienter og sundhedspersonale.

  • 9. februar 2018, udsendte EMA en skærpet advarsel om brug af valproat i graviditeten, hvori der blandt andet står, at kvinder ikke må tage valproat i graviditeten eller i den fødedygtige alder, hvis ikke nogle helt særlige omstændigheder omkring deres epilepsi gør sig gældende.

  • Advarslerne er gældende i alle EU’s medlemslande.

Dengang var der ingen alternativer

Ifølge Anne Sabers ville så stor en procentdel af gravide ganske rigtigt ikke få valproat i dag, men den skærpede opmærksomhed og øgede viden om problemerne ved valproat er først kommet senere.

Derudover var det først omkring år 2000, at der begyndte at komme flere alternativer til valproat.

Det er Ifølge Anne Sabers meget sandsynligt, at alle mødrene i det nye studie har været forsøgt behandlet med lamotrigin først, men derefter er skiftet over til valproat, fordi lamotrigin-behandlingen ikke kunne få anfaldene under kontrol.

Brug kun valproat som sidste udvej

Registerundersøgelser som denne vil altid have usikkerheder. Som nævnt tidligere i artiklen fremhæver forskerne selv, at årsagssammenhængen kan være svær at afklare.

Jakob Christensen understreger derfor også, at det er vigtigt, at der kun er tale om en association, og at resultatet ikke kan stå alene.

Omvendt stemmer resultaterne ifølge alle de tre forskere overens med, hvad tidligere studier har indikeret om valproat.

Derfor lyder det enstemmigt fra forskerne, at valproat er meget problematisk under graviditeten, og at det – i tråd med advarslen fra EMA – fortsat ikke skal gives til gravide, medmindre det er livsnødvendigt for dem.

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.