CRISPR-krise: Immunforsvaret truer verdens store genteknologiske håb

Verdens førende virksomheder inden for udvikling af genterapier baseret på genværktøjet CRISPR-Cas9 styrtbløder på børserne. Det skriver onlinemediet Gizmodo.

Årsagen er et nyt studie fra Stanford University, USA, der viser, at menneskets immunforsvar er udviklet til at angribe CRISPR-teknologiens Cas9-del (et enzym, der fungerer som en slags DNA-saks).

Det kan i værste fald betyde, at tusindvis af lovende genterapier – for eksempel behandlinger mod diabetes, kræft og muskelsvind – slet ikke virker på mennesker.

\ Læs mere

CRISPR: Ny genteknologi revolutionerer videnskaben

»Ikke en showstopper«

Studiet kommer på et meget ubelejligt tidspunkt, da de første forsøg med CRISPR-teknologien på mennesker er sat til at skulle starte i år.

Ifølge manden bag det nye studie overreagerer verdens investorer dog på nyheden, som han selv kalder ‘et bump på vejen’.

»Det her er ikke en ‘show stopper’, men det er ét problem blandt mange, forskere er nødt til at løse, før CRISPR kan nå det potentiale, som, vi stadig er overbeviste om, teknologien har,« fortæller lektor Matthew Porteus fra Department of Pediatrics ved Stanford University til Videnskab.dk.

Det nye studie har endnu ikke undergået peer review (hvor andre forskere har bedømt studiet), men er lagt ud som et preview på BioRxiv.org.

Immunforsvaret kan sætte CRISPR ud af spillet

Problemet med CRISPR-Cas9 er, at Cas9-delen er baseret på enzymer fra stafylokok- og streptokok-bakterier, som inficerer mennesker, og som vores immunforsvar derfor har udviklet et forsvar imod.

Du kan læse mere om CRISPR-teknologien i artiklen: ’Sådan fungerer CRISPR’.

I det nye studie har de amerikanske forskere undersøgt blodprøver fra 34 forsøgspersoner og fundet antistoffer mod Cas9 fra stafylokokker i 79 procent af prøverne og antistoffer mod streptokokker i 65 procent af prøverne.I et andet forsøg fandt forskerne ud af, at 6 ud af 13 forsøgspersoners immunforsvar indeholdt T-celler, der angriber og udsletter fremmedlegemer, rettet mod Cas9.

CRISPR kan potentielt gøre skade

At CRISPR-aktierne styrtbløder på børserne skyldes, at hvis kroppen danner antistoffer mod og angriber Cas9, kan det potentielt betyde:

1. At immunforsvaret ødelægger Cas9-baseret genterapi, idet det kommer ind i kroppen.
2. At immunforsvaret angriber kroppens egne celler, hvis Cas9 er trængt ind i dem.

Begge situationer medfører muligvis, at CRISPR-teknologien ikke virker, eller sågar at behandling med CRISPR kan gøre skade på patienten, hvis immunforsvaret begynder at pille kroppens egne celler fra hinanden.

»Det er et område, hvor vi er nødt til at have helt styr på, hvad der sker, inden vi kan behandle mennesker med CRISPR. Vi ved ikke endnu, om det er et stort problem, eller om det ikke spiller nogen rolle,« advarer Matthew Porteus.

Uheldigt, at immunforsvaret angriber Cas9

At nogle mennesker danner antistoffer mod CRISPR-Cas9 overrasker ikke den danske forsker Rasmus Bak, der er ph.d. og adjunkt i biomedicin ved Aarhus Institute of Advanced Studies ved Aarhus Universitet og selv forsker i CRISPR-terapier.

Det er blot uheldigt for verdens CRISPR-Cas9-forskere, at vores immunforsvar har valgt at sætte sit angreb ind mod Cas9-enzymerne og ikke andre af de tusindvis af proteiner, som bakterierne laver.

Rasmus Bak er dog helt enig med Matthew Porteus i, at det nye studie blot er et bump i vejen mod at nå potentialet i CRISPR-teknologien.

»Det betyder formentlig blot, at vi er nødt til at arbejde uden om de her problemer, når vi udvikler genterapier baseret på CRISPR-Cas9,« siger Rasmus Bak.

Rasmus Bak har tidligere arbejdet sammen med Matthew Porteus, men han har ikke noget med det nye studie at gøre.

Mange måder at omgå immunforsvaret på

Begge forskere er enige om, at der er flere forskellige muligheder, når det kommer til at arbejde sig uden om det problem, som det nye studie peger på:

1. Det kan vise sig, at det slet ikke har nogen effekt på genterapierne, at immunforsvaret har antistoffer mod Cas9. Immunforsvarets respons er måske slet ikke stærk nok til at forhindre effekten af genterapier baseret på CRISPR-Cas9
2. Forskerne har kun fundet antistoffer mod Cas9 i voksne mennesker, der formentlig på et tidspunkt i deres liv har været udsat for stafylokokker og streptokokker og derigennem udviklet en immunrespons. Det kan ifølge Matthew Porteus være, at der i barndommen og ungdommen er et vindue, hvori man ikke har udviklet et immunrespons mod Cas9, og CRISPR-baseret genterapi kan virke på dette tidspunkt.
3. Det er muligt for forskere at udvikle nye Cas9-proteiner, der er baseret på bakterier, som ikke smitter mennesker. Vores immunforsvar vil i så fald ikke have antistoffer mod Cas9-proteinerne fra disse bakterier. Allerede nu kigger forskellige forskergrupper på dette område, og Matthew Porteus forudser, at disse forskere formentlig vil få lettere ved af skaffe forskningsmidler fremadrettet.
4. En masse former for medicin kan sætte immunforsvaret ud af spillet. Disse immundæmpende former for medicin kan man potentielt bruge i sammenhæng med CRISPR-Cas9-terapier i en afgrænset periode, så immunforsvaret ikke ødelægger effekten af terapien.
5. Det er for mange sygdommes vedkommende muligt at lave genterapien i laboratoriet på folks egne celler og derefter sprøjte dem ind i kroppen igen. Rasmus Bak forsker blandt andet i sådanne genterapier, og her vil kroppens immunforsvar ikke være et problem.

»Der er formentlig endnu flere måder at komme omkring det her problem,« siger Matthew Porteus.

Forskerne: Investorerne overreager

Begge forskere siger samstemmigt, at investorernes flugt fra CRISPR-aktier er en overreaktion, der formentligt er baseret på sensationsagtige overskrifter uden reelt hold i virkeligheden.

»I de videnskabelige miljøer har man kendt til det her problem i noget tid, da vi har offentliggjort vores resultater på forskellige konferencer,« siger Matthew Porteus.

»Derfor er mange andre forskningsgrupper også i gang med at undersøge sagen nærmere og finde løsninger.«

\ Læs mere

Dolly 20 år senere – kloning afløst af CRISPR og stamceller