I 1979 blev der med fundet af genet p53 gjort en afgørende opdagelse inden for kræftforskningen: p53 viste sig at være en del af et finjusteret maskineri, som overvåger vores cellers deling via en række såkaldte checkpoints.
Ved hvert checkpoint efterses cellernes DNA, og p53 stopper eventuelt skadede cellers vækst, således at celler med beskadiget DNA ikke får lov at dele sig.
Men overraskende nok virker p53 først 1-2 døgn efter, at en DNA-skade opstår, og hvad, der forhindrer skadede celler i at dele sig i mellemtiden, har været uvist.
Vores nye resultater demonstrerer en nøglerolle for et andet gen, nemlig Cyklin-F, i den tidlige fase efter en DNA-skade. Cyklin-F bremser delingsprocessen i strålingsbeskadigede celler ved at hæmme funktionen af onkogenet B-Myb, der normalt stimulerer celledeling (Læs om onkogener og tumor-supressor gener i boksen i bunden af artiklen).
Man kan sige, at Cyklin-F holder B-Myb i skak og dermed forhindrer, at de skadede celler deler sig.
Opdagelsen af Cyklin-F som bremse i celledelingsprocessen
For at identificere nye gener der spiller en rolle i regulering af celledelingsprocessen, screenede vi et bibliotek bestående af 559 gener, et såkaldt siRNA bibliotek (Læs om sIRNA i boksen i bunden af artiklen).
siRNA virker ved at nedregulere gen-ekspressionen og derved hæmmes funktionen af de specifikke gener. Dernæst bestrålede vi humane celler for at skade deres DNA og undersøgte så, om nogle af de 559 gener var nødvendige for at bremse delingsprocessen.
Her blev det omgående tydeligt, at genet Cyklin-F var nødvendigt for at opretholde checkpointsystemet og bremse celledelingen af de strålingsbeskadigede celler.
Efter at have gjort denne opdagelse var det naturligt dernæst at undersøge 'hvordan', altså at forsøge at forstå de cellulære mekanismer, der kunne forklare vores observation.
Vi undersøgte derfor, om Cyklin-F virker sammen med andre gener, og fandt, at Cyklin-F påvirkede gener, som er nødvendige for checkpoint-funktionen i cellerne.
Da disse gener blandt andet reguleres af B-Myb, spurgte vi os selv, om dette kunne være mekanismen, hvorved Cyklin-F styrer checkpointet i de skadede celler. Og svaret var: Ja. Cyklin-F var faktisk i stand til at hæmme funktionen af onkogenet B-Myb.
Overvejelser og konsekvenser
Da vi startede projektet, håbede vi, at resultaterne kunne bidrage til forståelsen af de mekanismer, der forhindrer celler med beskadiget DNA i at dele sig.
Dette er yderst relevant, da strålingsbeskadigede celler har potentiale til at udvikle sig til kræftceller.
Når en celle med beskadiget DNA deler sig, videregiver den DNA-skaderne til næste generation af celler. På denne måde akkumuleres der celler med skade på DNA’et, som kan danne grundlag for udvikling af kræft.
Det var derfor yderst interessant at opdage, at Cyklin-F kunne hæmme funktionen af et onkogen (B-Myb), som ellers fremmer celledeling i kræftceller.
Muligheder for udvikling af nye lægemidler
Onkogenet B-Myb er allerede et kendt gen i flere kræftformer, blandt andet bryst-, prostata-, ovarie- og leverkræft, hvor en for høj aktivitet af genet medvirker til, at kræftcellerne kan dele sig ukontrolleret.
Vi er netop nu ved at undersøge, om Cyklin-F selv er ændret i forskellige kræftformer, for hvis kræftceller har for lidt Cyklin-F aktivitet til at holde B-Myb i skak, kan det være med til at tillade kræftcellernes vækst.
For at kunne behandle kræft er det vigtigt at forstå de cellulære mekanismer, der bidrager til udvikling af sygdommen, da man kun derved får mulighed for at udvikle lægemidler, der målrettet rammer kræftcellerne og sparer kroppens normale celler.
Denne måde at behandle på vinder frem, da patienterne ofte oplever færre bivirkninger ved den mere målrettede behandling.
Så hver gang en sten bliver vendt, og vores viden om kræftceller øges, øges også muligheden for, at nye lægemidler bliver udviklet og med tiden kommer patienterne til gavn.
\ Onkogener og tumor-supressor gener
Celledelingsprocessen er normalt nøje reguleret og når kræft opstår er det ofte fordi der er sket mutationer i nogle af de gener som regulerer processen. Nogle gener stimulerer normalt celledelingen, mens andre hæmmer celledelingen.
I kræft ser man ofte en øget aktivitet af stimulerende gener og disse kaldes onkogener (kræftgener). Man ser også ændringer i gener som hæmmer celledelinger i forskellige kræftformer og disse kaldes tumor-supressor gener, da de forhindrer kræftcellernes deling og dermed vækst.
Small interfering RNA (siRNA)
Gener består af DNA. Når gener udtrykkes, dannes først mellemprodukter, kaldet RNA, som så translateres eller oversættes til proteiner. Det er proteiner, som er aktive i cellen, eksempelvis er enzymer proteiner. Det er således også proteiner, der styrer celledelingsprocessen.
Small interfering RNA (siRNA) er nogle korte stykker af RNA, hvis sekvens er identisk med en sekvens i et givent gen. Når siRNA kommer ind i cellen, genkender siRNA’et den bestemte sekvens i genets RNA og starter så en process, som nedbryder RNA’et og dermed forhindres dannelsen af det protein, som genet koder for.
Et siRNA bibliotek består af en række forskellige siRNA’er, hvis sekvenser hver især er identiske med forskellige geners sekvenser. Dermed kan man individult nedregulere alle de gener, der er indeholdt i siRNA biblioteket og dermed identificere netop de gener, der er nødvendige for celledelingsprocessen.
