En stram regulering af celledelingen i kroppen er en forudsætning for ikke at udvikle kræft.
Det er derfor en højt prioriteret opgave i den menneskelige organisme.
Det skal gå galt i mange af cellens funktioner, før kræft er et faktum. En lidt overraskende funktion, som bidrager til at holde cellerne raske, er renovationsfunktionen, eller cellernes 'makuleringsmaskine'.
Terje Johansen, der er professor i biomedicin ved Universitetet i Tromsø, har med sin forskningsgruppe i en årrække studeret renovationsmekanismen autofagi.
I kræftudvikling har renovationssystemet en todelt funktion.
Det bidrager til at holde cellerne raske og forhindre, at der opstår kræft, og det har dermed en beskyttende effekt mod kræft. Men når kræften er til stede, kan kræftcellerne bruge renovationssystemet til egen vinding, og systemet kan således bidrage til videre kræftudvikling.
Renovationen kan også føre til kræft
Autofagi betyder 'at spise sig selv' og er en proces, hvor ødelagte eller overflødige proteiner og strukturer inde i cellen omsluttes af en membran og derved bliver isoleret i en slags pose. Denne pose kaldes et autofagosom.
Derefter bliver indholdet afleveret til 'makuleringsmaskinen', som sprætter indholdet op og nedbryder det. Makuleringsmaskinen hedder på fagsprog et lysosom.
»Som i mange andre sammenhænge vil en ophobning af affald også inde i cellerne føre til uorden og give grobund for dårlig funktion og sygdom,« forklarer Terje Johansen.
»Meget tyder på, at et velfungerende renovationssystem er nødvendigt for at give stabilitet i arvematerialet,« siger han.
Baggrunden er, at autofagi bidrager til at fjerne beskadigede mitokondrier (cellens energiproducenter), som producerer oxygenradikaler, der skader arvematerialet.
»Et ustablit arvemateriale disponerer for kræftudvikling,« siger Johansen.
Autofagiprocessen spiller en vigtig rolle i aldring, og flere sygdomme som nervesygdomme, hjertesygdomme og kræft er knyttet til problemer med autofagi.
Flere gener, som er identificeret som kræfthæmmende (tumour supressors), har vist sig faktisk at regulere autofagi-processen.
»Det viser, at autofagi er væsentligt for at opretholde den orden, som er nødvendig for kontrolleret celledeling,« forklarer Johansen.
Affaldet skal sorteres
For at renovation og recirkulation kan være så effektiv som muligt, skal affaldet kildesorteres fra. Johansen og hans medarbejdere opdagede, at det også var tilfældet for cellens makuleringsmaskineri.
Før de gjorde denne opdagelse, troede man, at autofagi var en uselektiv proces uden kildesortering.
Forskningsgruppen studerer proteiner, der fungerer som en slags etiketter, som angiver de proteiner, som lysosomet skal nedbryde.
»Det fungerer på den måde, at proteinerne p62 og NBR1 sætter sig fast på de makuleringsudvalgte proteiner, før de bliver omsluttet af 'affaldsposen',« siger Johansen.
»Vi opdagede også, at etiketterne selv bliver makuleret sammen med det indhold, de markerer,« tilføjer han.
Etiket med flere funktioner
»Etiketten p62 er et meget interessant protein i kræftsammenhæng, fordi det selv deltager i vigtige signaleringsveje i cellen,« forklarer Johansen.
»Kræft opstår jo ved, at signaleringsveje for celledeling bliver forstyrret på en sådan måde, at væksten løber løbsk,« pointerer han.
Terje Johansen og andre har blandt andet påvist, at p62 er vigtig i forsvaret mod oxygenradikaler, som kan føre til skade på arvematerialet (som igen kan forstyrre signalveje og føre til kræft).
»Det gør p62 på mindst to forskellige måder. En er at hjælpe med til at nedbryde beskadigede mitokondrier, som producerer oxygenradikaler, det vil sige at starte makuleringsprocessen. En anden er indirekte at tænde for gener, som beskytter mod skader,« siger Johansen engageret.
»Forsøg i cellekulturer og på mus viser dog, at et for højt niveau af p62 virker kræftfremmende, så det er et protein som kræver meget nøje regulering.«
»Vi er nu ved at kigge på, hvordan mængden af p62 reguleres, fordi mængden af p62 i cellerne kan være afgørende for, om p62 optræder som ven og beskytter eller som fjende og sabotør, der muliggør kræftudvikling,« siger Terje Johansen.
Renovationssystemet leverer byggesten og energi til kræftcellerne
Som i mange andre sammenhænge kan både våben og fæstninger udnyttes af fjenden, som i denne sammenhæng er kræftcellerne. Kræftceller deler sig langt hurtigere end andre celler, og det er en udfordring for svulsten at få nok næring.
Når svulsten vokser hurtigt, vil blodforsyningen være for dårlig til at opfylde svulstens behov for næring.
Det, vi ser, er, at renovationssystemet bidrager til at levere byggesten og energi for at dække kræftcellernes behov,« forklarer Johansen.
»Ved manglende næringsleverancer gennem blodet vil kræftcellerne nedbryde bestanddele inde i cellen for at kunne bygge nye, der er vigtigere for dens egen vækst. Det gør de gennem forøget autofagi,« siger han.
»Nedbrydningen vil også bidrage til kræftcellernes energibalance,« tilføjer han.
Det er sådan, at manglende oxygentilførsel til cellerne kan øge autofagiprocessen, som er gunstig for kræftcellerne. Derudover ved man meget lidt om, hvordan disse mekanismer reguleres og bidrager til kræftsvulstens vækst og udvikling.
»Kræftcellerne ser ud til at have brug for p62 samtidig med, at de har brug for autofagi,« siger Johansen.
»Hvorfor det er sådan, er både vi og andre forskningsgrupper på dette område meget interesserede i at finde ud af,« smiler han.
Det, man ved, er, at alle cellefunktioner, som går galt og bidrager til kræftudvikling, er potentielle nedslagspunkter for målrettet medicin. Udviklingen i kræftbehandlingen går i retning af angreb på flest muligt af de ødelagte cellefunktioner.
For at kunne udvikle målrettede mediciner, skal man kende hver mekanisme helt ned i detaljen.
»Der er stadig et godt stykke vej at gå, før man kan forvente effektive mediciner, som benytter det rette nedslagspunkt,« siger Terje Johansen.
»Men vores viden om det vokser, og metoderne og mulighederne for at opklare mysterierne er bedre end nogensinde,« afslutter han.
© forskning.no. Oversat af Magnus Brandt Tingstrøm
