Dårlige antistoffer skaber forskning til skraldespanden

I 2012 forsøgte en gruppe forskere at reproducere og genfinde resultaterne fra 53 ’skelsættende’ videnskabelige, biologiske studier – det kunne kun lade sig gøre for 6 af dem.

»Det var et chokerende resultat,« skrev forskningsgruppens leder, C. Glenn Begley, efterfølgende i en kommentar i tidsskriftet Nature.

Forskernes analyse viste, at fiaskoen med at reproducere de eksperimentelle data i mange tilfælde kunne tilskrives problemer med såkaldte ’antistoffer’, som er et af de vigtigste værktøjer inden for biologisk forskning.

Når et videnskabeligt resultat ikke kan genfindes, kan konklusionerne groft sagt ikke bruges efterfølgende. Forskningen er altså spildt, og udviklingen af medicin bliver forsinket. For ikke at tale om forskernes tid og lønninger.

LÆS OGSÅ: Forskningsresultater skal tjekkes grundigt

Enormt mange penge ud af vinduet

Ifølge den danske forsker Simon Glerup, som leder en forskningsgruppe på Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, er problemet med at validere – altså sikre sig anvendelsen af – antistoffer enormt.

»Jeg startede med at arbejde i et forskningscenter, hvor vi benyttede os af 800 forskellige antistoffer, og det blev hurtigt klart for mig, at det, vi brugte allermest tid på, var at lede efter antistoffer, der virkede og teste dem. Det gik også hurtigt op for mig, at det var sindssygt dyrt,« siger han og fortsætter:

»Det er min erfaring, at mellem 50 og 90 procent af vores udgifter til antistoffer, er penge ud af vinduet, fordi vi bliver nødt til at købe noget nyt efterfølgende. Fordi det ikke kunne det, vi troede, eller fordi det ikke lige passede til det eksperiment alligevel. Det er enormt mange mennesker med høje lønninger, der bruger tid på at lede enormt meget forgæves.«

LÆS OGSÅ: Under halvdelen af psykologiens resultater kan reproduceres

Antistoffer til mus virker ikke til zebrafisk

Problemer med antistoffer kan eksempelvis bestå i, at:

• Et givent antistof binder til mere end ét protein. Det betyder, at forskerne ikke kan vide sig sikre på, at de har fundet sammenhængen for det protein, de tror, de undersøger.
  
• Et antistof binder til et andet protein, end det firmaet har oplyst, eller virker kun for mus, mens det, man skulle undersøge, var zebrafisk. Antistoffet kan også være meget følsomt for, hvilke typer kemikalier man anvender det sammen med, uden at det fremgår af firmaets beskrivelse.
  
• Et parti antistoffer opfører sig anderledes end næste parti, som ellers burde være magen til det første, og forskningsresultaterne kan dermed ikke reproduceres.

Tre års forskning i modermærkekræft spildt

I 2009 måtte professor David Rimm fra Yale Universitet indse, at tre års arbejde med at udvikle en behandling mod modermærkekræft var spildt.

Behandlingen bestod i, at man ved hjælp af en særlig kombination af antistoffer kunne udpege de patienter, som havde brug for en speciel medicin for at forhindre tilbagefald efter operation.

Han havde fået, hvad der svarer til knap 14 millioner danske kroner i økonomisk støtte til at føre behandlingen ud i livet. Men da han bestilte et nyt parti antistoffer, kunne han ikke genfinde resultaterne.

De opførte sig ikke, som de gjorde i de første eksperimenter, selvom de stammede fra samme producent. David Rimm og hans forskergruppe havde ikke tænkt på at undersøge, at antistofferne rent faktisk bandt for det protein, de var blevet oplyst.

Forskerne kunne ikke reproducere resultaterne, og deres arbejde faldt til jorden.

»Som patolog blev jeg aldrig oplært i, at man skulle validere antistoffer, jeg lærte bare at bestille dem. Vi lærte lektien; vi skulle aldrig have gjort os selv afhængige af dem. Det var et meget sørgeligt laboratoriemøde,« siger David Rimm i en artikel hos Nature, som har døbt problemet ’reproductability crisis’, fordi problemet ofte viser sig ved, at forskningsresultater ikke kan reproduceres.

Antistoffer er en milliardindustri

For 30 år siden fremstillede forskerne selv de antistoffer, de havde brug for til deres eksperimenter – men det er en omstændig, dyr og tidskrævende proces.

Sidst i 1990’erne begyndte private firmaer at overtage opgaven, og i dag er det fast praksis for mange forskere at bestille alle deres antistoffer fra specialiserede virksomheder.

Der er tale om en milliardindustri. Over 300 firmaer verden over sælger over 15 millioner forskellige antistoffer til forskning. I 2011 blev der ifølge konsulentvirksomheden Frost & Sullivan omsat for 1,6 milliarder dollar på antistofmarkedet.

Ifølge Simon Glerup er han blevet oplyst om af repræsentanter for industrien, at de i dag sælger for over 2 milliarder dollar, altså knap 13 milliarder kroner, om året.

I Danmark er antistoffer desuden lidt dyrere end i udlandet og kan koste mellem 2.000 og 5.000 danske kroner – stykket.

Danske firmaer har generelt høj moral

Ifølge Simon Glerup lever nogle af gigantfirmaerne højt på at have meget store markedsføringsbudgetter til rådighed. De store budgetter risikerer let at drukne nogle af de mindre, men ikke nødvendigvis dårligere, firmaer.

»Langt det meste salg foregår over nettet, og det kan være enormt svært at overskue. Hvis man har et meget stort budget, kan man reklamere mere, og dermed bliver man fundet oftere for eksempel via Google. Og når først man indgår i mange videnskabelige artikler, bliver man igen fundet og brugt oftere, og på den måde bliver det en ond cirkel,« siger Simon Glerup, som dog understreger, at der ifølge hans erfaring generelt er en høj moral hos de store, danske spillere på banen.

Mens det danske firma Bioporto for eksempel er tilknyttet den danske stat gennem en licens fra Statens Serum institut, har det andet store danske selskab, Dako, et af de bedste ry overhovedet, fortæller Simon Glerup.

Desværre kan man som forsker ikke bare nøjes med at handle hos danske virksomheder. Der findes så utroligt mange antistoffer, som er så teknisk krævende at fremstille, at det er umuligt at samle dem alle på det danske marked, forklarer han.

Dårligt ry skaber ikke dårligere omsætning

Et grelt eksempel på et firma med en knap så høj moral som de danske er den amerikanske virksomhed Santa Cruz Biotechnology, som af tre omgange er blevet anmeldt for dyremishandling af det amerikanske landbrugsministerium (USDA).

Ingen ved endnu, hvad der er sket med de over 3.000 geder, som firmaet er anklaget for at have holdt under forfærdelige forhold og lavet antistoffer på uden tilladelse. Gederne forsvandt på mystisk vis fra den ene dag til den anden, da myndighederne begyndte at dykke ned i sagen.

For nu har den amerikanske stat taget tilladelsen fra firmaet, og det er uvist, om virksomheden kan fortsætte deres forretning – men indtil for ganske nylig var Santa Cruz fortsat en af de største producenter på markedet overhovedet. Også i Danmark.

»Det her et af de mest sælgende firmaer i verden, og det er næsten en kliché at nævne dem som et firma uden moral, for de har det absolut dårligste ry i branchen. Men alligevel har det i lang tid ingen konsekvens haft for dem, de tjente penge alligevel, på trods af et dårligt ry,« siger Simon Glerup.

Ingen regulering af dårlig adfærd

Der er i dag ingen regulering på markedet, ud over den rent økonomiske. Ingen opsyn, regler eller konsekvenser for at levere en dårlig vare.

»Når man har kommercielt drevne virksomheder, er presset på dem for at tjene penge, og det er klart, at hvis ikke der er nogen form for konsekvens af ikke-ordentlig adfærd, vil man få et skub over mod dårligere og dårligere adfærd,« siger han og fortsætter:

»Der er temmelig mange af de her virksomheder, som absolut ingen moral har. Det, jeg hører dem sige igen og igen, er, at nogle af deres konkurrenter har seriøse, moralske problemer. Det mener de selvfølgelig aldrig, at de selv har, men der er altså virkelig nogle, der er totalt kyniske.«

Katalogbaseret forskning er farlig

Jan Egebjerg, Vice President i medicinalvirksomheden Lundbecks forskningsafdeling, er enig i, at kvaliteten af antistoffer er et problem – han arbejder selv med antistoffer til daglig, og Lundbecks forskere køber i lige så høj grad som forskere fra landets universiteter antistoffer fra firmaer udefra.

Men ifølge Jan Egebjerg er det vigtigt at holde sig for øje, at ansvaret i sidste ende altid ligger hos forskeren, der udfører et givent studie.

Han mener, at der blandt mange forskere har udviklet sig en mentalitet af det, han kalder ’katalogbaseret forskning’ – altså forskning, hvor man for eksempel shopper sine antistoffer fra et katalog – men understreger, at denne forskning har sine begrænsninger.

»Det er altid forskerens ansvar, hvad der bliver publiceret, og er man af den opfattelse, at antistoffer er af varierende kvalitet, bør man i planlægningen af sin forskning tage højde for dette og lave sine egne. Antistoffer er i de fleste forskningssammenhænge et eksperimentelt værktøj og ikke en metervare,« siger Jan Egebjerg, som er uddannet cand. scient. med ph.d. i biostrukturkemi med en videre postdoc-uddannelse i molekylær neurobiologi.

Database hjælper forskere med at dele erfaringer

Simon Glerup medgiver, at man aldrig skal stole blindt på det produkt, man får leveret. Der kan være mange andre faktorer end dårlige antistoffer i det eksperimentelle setup, som resulterer i forskning, der ikke kan reproduceres.

»Det kan sagtens være ens egen skyld, at antistoffet ikke virker, det vil jeg slet ikke udelukke. Det er et håndværk, og der kan man sige, at meget afhænger af, om hænderne sidder rigtigt skruet på forskeren, der udfører forskningen. Men på trods af det, kender jeg rigtig mange, dygtige forskere, som har problemer med antistoffer,« siger han.

Simon Glerup har siden 2012 selv arbejdet på at komme problemet til livs. Han har nemlig udarbejdet en database, pAbmAbs, hvor forskere kan anmelde de antistoffer, de har arbejdet med. På den måde kan forskere også videregive deres erfaringer med det eksperimentelle setup, så man får de bedste forudsætninger for at få sit antistof til at virke.

Også selvom informationerne fra firmaet ikke har været helt fyldestgørende – Simon Glerup nævner som eksempel, hvis et antistof er meget følsomt over for, hvilket kemikalie man skal bruge til at fiksere et stykke væv for at give stoffet optimale arbejdsbetingelser.

Dårligere omsætning lægger pres på virksomhederne

I databasen får man også andre forskeres bemærkninger med på vejen, så man på forhånd ved, om netop dette antistof egner sig til det specifikke eksperimentelle setup – i stedet for at man er nødt til at teste sin vej igennem 15 forskellige antistoffer, som Simon Glerup eksempelvis selv har været ude for.

Gennem databasen håber Simon Glerup også, at markedet med tiden kan komme til at regulere sig selv. På databasen kan man gå ind og slå et givent antistof op og straks blive præsenteret for dem, der har fået de bedste karakterer.

»Det lægger et større pres på virksomhederne, for hvis vi med vores database kan gøre det meget tydeligt, hvem der laver noget, der virker, så får det jo konsekvenser for dem i form af dårligere omsætning.«

Sober udveksling af resultater er altid vigtig

Ideen er god, mener Jan Egebjerg, som understreger, at en sober udveksling af resultater – såvel positive som negative – altid er vigtig.

»Risikoen ved den slags hjemmesider er mudderkastning, der let kan domineres af forskere og studerende, der får frisag for deres frustrationer, mens problemet måske ligger et andet sted end antistoffets kvalitet,« siger han og fortsætter:

»Når det er sagt, er jeg en stor tilhænger af, at man deler erfaringer. Som databasen bliver større, kan man jo på sigt se, om det er specifikke antistoffer eller forskere, der er problemet.«

Stadig lang vej igen

Databasens indhold vokser lige nu eksponentielt – men der er stadig lang vej igen, før den lever op til sine erklærede formål, fortæller Simon Glerup. Han opfordrer derfor alle sine kollegaer til at lægge deres erfaringer med antistoffer ind i databasen.

Simon Glerup præsenterer desuden sin ide på den store hjernekonference FENS, som løber af stablen i Bella Centret i denne uge for at udbrede kendskabet til databasen og fremlægge de foreløbige resultater.

Videnskab.dk er med på konferencen og rapporterer derfra.