Forskere jubler: Nu kan vi ændre på proteiners rygrad
Danske forskere har løst et af de helt store problemer i ønsket om at lave designerproteiner, som blandt andet kan give ny medicin mod for eksempel kræft. Ved at kombinere biologi og kemi kan forskerne helt selv bestemme, hvordan proteinerne skal se ud.

Danske forskere har løst et langvarigt problem omkring proteiners rygrad. Det kan bane vejen for en bedre forståelse af proteiners funktion og designe ny medicin. (Foto: Shutterstock)

Danske forskere har løst et langvarigt problem omkring proteiners rygrad. Det kan bane vejen for en bedre forståelse af proteiners funktion og designe ny medicin. (Foto: Shutterstock)

Det har længe været proteinkemikernes hedeste drøm frit at kunne designe funktionelle proteiner til enten lægemiddelindustrien eller til forskning.

Problemet har været, at kemisk syntese af proteiner kun tillader at lave små korte proteinstumper, mens biologisk fremstilling begrænser proteinernes udformning til, hvad der er biologisk muligt.

Nu har danske forskere vist, at man ved at bruge en avanceret teknik kan lave lige præcis de proteiner, man har lyst til.

Ved at lade den ene del af proteinet fremstille i bakterier, syntetisere den anden del og herefter lime de to dele sammen, har postdoc Søren W. Pedersen og professor Kristian Strømgaard, der leder Center for Biopharmaceuticals på Københavns Universitet, skabt proteiner med ændringer i den vigtige protein-rygrad, der for proteinkemikere er den hellige gral.

Kristian Strømgaard fortæller:

»Alle proteiner har fuldstændigt den samme rygrad, og det er umuligt at ændre på den med konventionelle teknologier. Men det har vi nu gjort med denne teknik, hvilket dramatisk forbedrer vores muligheder for at studere proteiner og bruge proteindesign til at lave lægemidler. Det er virkelig spændende,« siger han.

Studiet er netop offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Communications.

Kan kurere sygdomme

Perspektiverne i det nye studie er mange. For det første har Kristian Strømgaards forskningsgruppe vist, at de ved at pille ved proteinernes rygrad kan ændre dramatisk i den måde, proteinerne binder til hinanden på.

Denne protein-protein-interaktion, der ofte indgår i signalvejene i forskellige sygdomme, har længe været et ønsket mål for lægemiddelindustrien, da man ved at udkonkurrere det ene af de to proteiner i denne interaktion med et lægemiddel kan afbryde signalvejen og potentielt kurere forskellige sygdomme og lidelser.

»Der kan være mange tilfælde, hvor proteiner kan designes til at kunne erstatte et andet protein i forskellige lidelsers signalveje. Nogle oplagte kandidater i den sammenhæng er eksempelvis hjerneblødninger, andre neurologiske lidelser og cancer. Derfor er det vigtigt, at vi nu kan studere og arbejde direkte med den del af proteinerne, der er involveret i bindingen,« siger Kristian Strømgaard.

Åbner op for bedre studier af proteiner

Det andet perspektiv i den nye forskning er muligheden for bedre at kunne studere proteiner generelt.

Et af de bedste værktøjer i studier af proteiner er modifikationer – at ændre på proteinerne for at se, hvilke funktioner forskellige dele af et protein har.

Man kan eksempelvis ikke ændre på proteinernes rygrad ved brug af almenkendte biologiske metoder, og det har derfor været svært at studere netop dennes funktion til bunds.

Men ved brug af en avanceret teknik, har forskere på Københavns Universitet formået at modificere rygraden i et protein - og resultatet overraskede dem.

»Når vi lavede næsten ubetydelige ændringer i proteinernes rygrad, faldt hele proteinets bindingsevne fra hinanden. Proteinerne kunne slet ikke holde fast i hinanden mere. Det var overraskende, at effekten var så stor på så lille en ændring. Det viser, at designerproteiner som vores er unikke værktøjer til at studere proteinfunktioner og lære noget nyt,« siger Søren W. Pedersen.

Limer proteiner sammen

Fakta

Proteiner er store biologiske molekyler, der er sat sammen af en lang række aminosyrer. Aminosyrernes rækkefølge, og måden proteinet er foldet omkring sig selv på, bestemmer proteinets funktion.

Proteiner kan have mange forskellige funktioner i kroppen. Nogle proteiner fungerer som signalmolekyler, mens andre skaber struktur i celler. En helt tredje gruppe proteiner fungerer som enzymer, der sætter gang i forskellige cellulære processer.

Proteinerne er også ansvarlige for kopieringen af hele cellens genom, inden en celle deler sig, og så spiller de en vigtig rolle i immunforsvaret. Der findes i alt 20 aminosyrer, som proteinerne kan opbygges af.

I forskningen har Kristian Strømgaards forskningsgruppe benyttet en teknik, der oprindeligt blev opfundet i 1998.

Teknikken kræver, at eksperter inden for både biologisk proteindannelse og kemisk proteinsyntese arbejder sammen i samme laboratorium, og derfor er den ikke voldsomt udbredt.

Men teknikken løser et af proteindesignernes store problemer:

Benytter forskerne sig af den biologiske vej, hvor de får bakterier til at lave deres proteiner, begrænses proteinerne til kun at indeholde de 20 biologiske aminosyrer. De kan som sådan ikke ændre i, hvad der er biologisk og i særdeleshed ikke ændre i proteinernes rygrad.

Hvis forskerne i stedet prøver at syntetisere sig ud af problemet, kan de lave alle tænkelige og utænkelige konstruktioner i proteinerne. Til gengæld er det praktisk talt umuligt at lave proteiner, der er over 50 aminosyrer lange.

Til sammenligning er de fleste proteiner mere end 100 aminosyrer lange.

»Her kombinerer vi så begge teknikker i én og samme teknik ved at lade bakterier lave store dele af proteinerne og derefter lime en syntetiseret proteindel, hvor vi har lavet de ønskede ændringer, på. På den måde kan vi lave proteinerne præcis, som vi gerne vil,« forklarer Kristian Strømgaard.

Modificerede universal-proteiner

I studiet har forskerne specifikt modificeret rygraden i en proteinsekvens, der er velbevaret på tværs af en lang række proteiner.

Således har mere end 100 proteiner den såkaldte PDZ-sekvens, som forskerne har pillet ved.

PDZ-sekvensen er interessant, da den ud over at være så velbevaret i flere proteiner også er en central spiller i protein-protein-interaktioner.

Det vil sige, at den tit og ofte er involveret i signalveje – specielt i nerveceller. Desuden spiller PDZ-sekvensen en rolle i forskellige proteiner, der hjælper cellerne med at holde på deres struktur.

»Ved at ændre på rygraden i PDZ-sekvensen kan vi få en dybere forståelse for denne sekvens' funktion i proteiner og også en bedre forståelse af, hvorfor sekvensen er så velbevaret i proteiner i både dyr, bakterier, svampe, gær og virus,« siger Kristian Strømgaard.

Forsker-kollega er begejstret

Lektor Ditlev Egeskov Brodersen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik på Aarhus Universitet har læst de nye resultater. Han er begejstret og afviser ikke, at han selv kunne finde på at bruge teknikken i sin egen forskning.

»Det er et meget interessant resultat, at de formår at ændre på proteinernes hovedkæder. Det er bestemt ikke noget, man bare gør. De har dog ikke vist, at de kan gøre det midt inde i et protein, men kun i enden af et, så det kræver selvfølgelig, at den del, man vil studere, sidder i enden af et protein.«

»Studiet viser værdien af et nyt værktøj i den molekylærbiologiske værktøjskasse, som man kan bruge til at studere proteiner fremover. Det kunne måske også være interessant for os i vores forskning, hvis det kommer til at blive kommercielt lettilgængeligt,« siger Ditlev Egeskov Brodersen, der til dagligt studerer netop de hydrogen-bindinger, som Kristian Strømgaards forskningsgruppe har ændret på.

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.

Corona-tal

Videnskab.dk går i dybden med den seneste corona-forskning. Læs vores artikler i temaet her.

Hver dag opdaterer vi også de seneste tal.

Dyk ned i grafer om udviklingen i antal smittede, indlagte, døde og vaccinationer i Danmark og alle andre lande.

Ny video fra Tjek

Tjek er en YouTube-kanal om videnskab henvendt til unge.

Indholdet på kanalen bliver produceret af Videnskab.dk's videojournalister med samme journalistiske arbejdsgange, som bliver anvendt på Videnskab.dk.

Hej! Vi vil gerne fortælle dig lidt om os selv

Nu hvor du er nået helt herned på vores hjemmeside, er det vist på tide, at vi introducerer os.

Vi hedder Videnskab.dk, kom til verden i 2008 og er siden vokset til at blive Danmarks største videnskabsmedie med over en halv million brugere om måneden.

Vores uafhængige redaktion leverer dagligt gratis forskningsnyheder og andet prisvindende indhold, der med solidt afsæt i videnskabens verden forsøger at give dig aha-oplevelser og væbne dig mod misinformation.

Vores journalister fortæller historier om både kultur, astronomi, sundhed, klima, filosofi og al anden god videnskab indimellem - i form af artikler, podcasts, YouTube-videoer og indhold på sociale medier.

Vi stiller meget høje krav til, hvordan vi finder og laver vores historier. Vi har lavet et manifest med gode råd til at finde troværdig information, og vi modtog i 2021 en fornem pris for vores guide til god, kritisk videnskabsjournalistik.

Vores redaktion gør en dyd ud af at få uafhængige forskere til at bedømme betydningen af nye studier, og alle interviewede forskere citat- og faktatjekker vores artikler før publicering.

Hvis du går rundt og undrer dig over stort eller småt, vil vi elske at høre fra dig og forsøge at give dig svar med forskernes hjælp. Send bare dit spørgsmål til vores brevkasse Spørg Videnskaben.

Vi håber, at du vil følge med i forskningens forunderlige opdagelser her på Videnskab.dk.

Få et af vores gratis nyhedsbreve sendt til din indbakke. Du kan også følge os på sociale medier: Facebook, Twitter, Instagram, YouTube eller LinkedIn.

Med venlig hilsen

Videnskab.dk