Dansk forsker vil løse 170 år gammel sklerose-gåde

De seneste fire år har jeg i forbindelse med min ph.d. haft muligheden for at forske i sygdommen multipel sklerose.

Sygdommen er den hyppigste årsag til uhelbredelig lammelse hos unge voksne i den vestlige verden med 400.000 tilfælde i Europa alene og en stigende forekomst især blandt kvinder.

Det, der oprindeligt fik mig til at interessere mig for forskning i netop denne sygdom, var det uløste mysterium om sygdommens årsag, der til trods for mere en 170 års forskning vedbliver at være »en gåde, pakket ind i et mysterium, inde i et enigma,« som Winston Churchill sagde det om Rusland i 1939.

D-vitaminmangel og immunsystemet spiller en rolle

Der opnås dog hele tiden nye ledetråde, der fremmer vores forståelse af sygdommen.

For eksempel kan man se, at vi, der lever på de nordligere breddegrader, har højere forekomst af sygdommen, hvilket med stor sandsynlighed hænger sammen med, at vi en stor del af året går rundt med effektiv D-vitaminmangel på grund af nedsat eksponering for sollys og/eller manglende indtag af D-vitaminholdige fødevarer, for eksempel fisk.

Derudover spiller immunsystemet og især immuncellernes evne til at krydse over den såkaldte blod-hjerne-barriere en helt central rolle for sygdommens udvikling.

I min ph.d.-afhandling har jeg arbejdet med en ny metode, der kan måle tætheden af blod-hjerne-barrieren ved hjælp af en ganske almindelig MR-skanning med kontraststof. Dette er først blevet muligt for nylig på grund af MR-skannernes stigende feltstyrke. Vi anvender 3 Tesla, 60.000 gange kraftigere end jordens magnetfelt, hvilket giver bedre signal samt bedre mulighed for at opnå et stabilt signal over tid.

Hvad er blod-hjerne-barrieren, og hvorfor er den interessant?

Blod-hjerne-barrieren er en kompleks struktur bestående af højt specialiserede celler, som hos raske personer udgør en stort set uigennemtrængelig barriere mellem blodet og hjernevævet.

Under normale omstændigheder udfører barrieren en vigtig funktion, idet den forhindrer skadelige substanser i blodet i at trænge ind i hjernevævet, samtidig med at den begrænser adgangen til hjernevævet for kroppens egne immunceller.

For at vurdere tætheden af blod-hjerne-barrieren har man indtil nu været nødt til at bruge invasive laboratorieteknikker, hvor man i sagens natur kun kan anvende forsøgsdyr eller udtage en hjerne fra en afdød person til undersøgelse.

Det nye består således i, at vi kan måle forandringer i blod-hjerne-barrierens tæthed uden væsentlige bivirkninger, og selvsagt imens individet, der undersøges, stadig er i live.

Multipel sklerose hænger sammen med defekter i blod-hjerne-barrieren

Multipel sklerose er en såkaldt autoimmun kronisk sygdom i centralnervesystemet, der rammer fortrinsvist yngre mennesker med en stigende forekomst på de nordlige breddegrader.

Årsagen til sygdommen er ukendt, men en vigtig opdagelse var, da man ved hjælp af hjerneskanninger i 1980’erne opdagede, at der i den akutte fase af sygdommen dannes hjernelæsioner, som altid forudgås af ​​en massiv nedbrydning af blod-hjerne-barrieren.

Kroppens immunceller bliver altså af ukendte årsager pludselig i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren og forvolde skade på individets eget centralnervesystem.

På trods af intensiv forskning inden for området er årsagen til multipel sklerose stort set ukendt, men nyere fremskridt inden for medicinsk behandling har vist, at bremser man immuncellernes evne til krydse blod-hjerne-barrieren, kan man også forhindre sygdomsaktivitet meget effektivt.

Ældre studier, udført på afdøde individer med multipel sklerose, har også vist, at defekter i blod-hjerne-barrieren er til stede i både gamle, ikke længere aktive hjernelæsioner samt i den del af hjernen, der tilsyneladende endnu er helt rask.

Meget tyder altså på, at studier af blod-hjerne-barrieren er helt centrale for at forstå, behandle og ikke mindst løse gåden om, hvorfor et stigende antal mennesker på de nordlige breddegarder bliver ramt af denne alvorlige sydom.

Ny MR-metode kan kvantificere tætheden af blod-hjerne-barrieren

På Rigshospitalet, Glostrup har vi udviklet en ny MR-metode kaldet Dynamisk Kontrast Forstærket Perfusion (DCE perfusion på engelsk), der gør os i stand til mere præcist end tidligere at kvantificere tætheden af blod-hjerne-barrieren i forskellige vævstyper i hjernen.

Denne metode baserer sig kort sagt på at optage en tidsserie af MR-billeder efter indgift af et konventionelt magnetisk kontraststof (gadolinium), der hos raske individer ikke er i stand til at passere blod-hjerne-barrieren.

Hos individer med diskret brud på blod-hjerne-barrieren er vi således i stand til at spore kontraststoffet og meget præcist bestemme, hvor meget der passerer.

Metoden valideres af tæt sammenhæng mellem flere markører

Vi har tidligere offentliggjort resultater, der viser at, at forandringer i blod-hjerne-barrieren er til stede, allerede før et individ bliver diagnosticeret med multipel sklerose, samt at målingen væsentligt forbedrer forudsigelsen af, hvem der senere udvikler sygdommen.

En sådan forudsigelse har afgørende betydning, idet det er muligt at tilbyde forebyggende behandling, der udskyder sygdomsdebut hos patienter med en høj risiko.

Derudover så vi en tæt sammenhæng med flere markører for immuncellernes passage af blod-hjerne-barrieren målt i rygmarvsvæsken, hvilket validerer vores metode.

Rygmarvsvæsken er den væske, der omslutter hjernen og rygmarven, og heri afspejles således, hvad der foregår på hjernesiden af blod-hjerne-barrieren.

Mange lovende anvendelsesmuligheder

Vi undersøgte også en gruppe af mere alvorligt ramte sklerosepatienter, og her fandt vi, at sklerosepatienterne havde en betydelig mere utæt blod-hjerne-barriere i det tilsyneladende raske hjernevæv.

Dette bekræfter mistanken om, at blod-hjerne-barrieren er påvirket i hele hjernen og ikke kun der, hvor man med det blotte øje kan se læsioner.

Vi fandt også, at barrieren var endnu mere utæt, når patienterne inden for de seneste tre måneder havde oplevet et akut angreb af sklerose (attak), og at patienter, der fik forebyggende immundæmpende behandling, havde en tættere barriere.

For at undersøge udviklingen af barrierens tæthed efter en akut sygdomsangreb opgjorde vi antallet af dage siden seneste akutte angreb. Her fandt vi, at barrieren blev gradvist mere tæt over tre-fire måneder i gruppen, der modtog forebyggende behandling.

Det ser altså ud til, at vi er i stand til at måle effekten af den forebyggende behandling, der gradvist bringer tætheden af barrieren tilbage til et niveau, der er sammenligneligt med raske kontrolpersoner.

Ovenstående fund er interessante, for det første fordi den øgede permeabilitet kan tænkes at afspejle en tilgrundliggende defekt i blod-hjerne-barrieren, der kan være en medvirkende årsag til, at man udvikler multipel sklerose.

Desuden ser metoden ud til at afspejle graden af aktuel sygdomsaktivitet hos den enkelte patient, hvilket gør, at metoden har en række lovende anvendelsesmuligheder.

Behandlingsmuligheder er dyre og har bivirkninger

De senere år er der lykkeligvis fremkommet et stort antal effektive behandlingsmuligheder for multipel sklerose-patienter, der har haft stor succes med at reducere antallet af nye attakker og nye hjernelæsioner på MR.

Disse behandlinger er dog meget dyre og kan som al anden immundæmpende medicin potentielt have meget alvorlige bivirkninger. Dette ofte i form af øget forekomst af almindelige infektioner, men også i nogle tilfælde infektioner med mikroorganismer der normalt ikke er skadelige for vores organisme.

Af alvorlige, men sjældne, bivirkninger bør især hjerneinfektion med den normalt godartede JC-virus nævnes. I andre tilfælde kan man udvikle en over- eller underaktiv skjoldbruskkirtel, hvilket kræver livslang hormonbehandling.

På grund af disse potentielt meget alvorlige bivirkninger er disse mest effektive behandlinger reserveret til individer med en særlig aktiv multipel sklerose-sygdom, hvor det vurderes, at risikoen for bivirkninger vejes op mod den øgede effektivitet.

De nuværende metoder indeholder et dilemma

Det er dog meget individuelt, hvem der har gavn af hvilken type medicin, og det ses af og til, at selvom patienten modtager den på papiret mest effektive behandling, oplever vedkommende alligevel betydelig sygdomsaktivitet og/eller nye læsioner set på en hjerneskanning.

I sådanne tilfælde kan der argumenteres for, at patienten ikke har tilstrækkelig effekt af behandlingen, og man derfor bør overveje et behandlingsskift.

Men her må man holde sig for øje, at der også er en reel mulighed for, at samme patient ville have haft et mindre gunstigt forløb uden behandlingen, og en ændring derfor ikke nødvendigvis vil resultere i nogen forbedring.

Dette dilemma illustrerer, at de metoder, der i øjeblikket anvendes til at overvåge sygdomsaktivitet ved multipel sklerose, ikke er perfekt egnede til opgaven.

Dette skyldes formentlig, at de kun er i stand til at fange sygdomsaktivitet over en vis tærskelværdi, hvor der har været udbredt skade på centralnervesystemet, samt det faktum at man ofte ser, at nye hjernelæsioner opstår, uden at patienten oplever nogen form for klinisk sygdomsaktivitet.

Desuden ses det ofte, at når nye medicinske behandlinger testes i store kliniske forsøg, klarer medicinen fint at reducere antallet af attakker, men når langtidsresultaterne gøres op, ses ikke den forventede reduktion i udvikling af handicap over tid.

Endelig har patienter med såkaldt godartet multipel sklerose, som er defineret ved lav forekomst af attakker og hjernelæsioner, stadig betydelig skrumpning af hjernen over tid sammenlignet med raske kontroller.

Nyt projekt kan gavne patienter og samfundet

Det tyder altså på, at vores nuværende metoder simpelthen ikke evner at beskrive hele historien bag sygdommen multipel sklerose.

Bevillingen fra Det Frie Forskningsråd gør det muligt for os at følge en større gruppe multipel sklerose-patienter i to år for at afgøre, om vores nye metode er i stand til at identificere individer, hvor den forebyggende behandling ikke har tilstrækkelig effekt, før dette udtrykker sig i decideret behandlingssvigt med ny invaliderende sygdomsaktivitet.

Hvis dette er muligt, vil det spare mange patienter for unødige bivirkninger af en behandling, som alligevel ikke virker, og ikke mindst spare samfundet store summer, idet nye og dyre behandlinger bedre kan skræddersys til det enkelte individ.