Thorkild I. A. Sørensen er uddannet læge i 1971og arbejdede på københavnske hospitaler indtil 1989, hvor han blev fuldtidsforsker, i første omgang som forskningsprofessor. 

Fra 1993 til 2017 var han leder af Institut for Sygdomsforebyggelse (nu en del af Center for klinisk forskning og forebyggelse på Frederiksberg Hospital). I perioden 1994-2020 var han professor ved Københavns Universitet i forskellige epidemiologiske fag ved Institut for Folkesundhedsvidenskab og fra 2011 ved Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research under Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet.

I 2020 blev han professor emeritus. En stor del af hans forskning har i hele karrieren fokuseret på årsager til og følger af fedme og dens følgetilstande som grundlag for forebyggelse og behandling, meget ofte i nationalt og internationalt samarbejde, og de senere år er en samlende teori om fedmens årsager og følger kommet til.