Rotteforsøg giver gennembrud: Sådan holder hjernen styr på tiden
Nobelprisvindende forskere har fundet de celler, som sørger for, at hjernen sorterer minder i den rigtige rækkefølge.
Moser forsøg tid oplevelse fornemmelse stedssans lateral entorhinal cortex rækkefølge episodisk metrisk klokke timeglas ensformigt monotont celle affyrer signal hjerne aktivitet rotter bevæge hastighed erindring hukommelse

Edvard Moser og Jørgen Sugar i laboratoriet, Kavli Institute for Systems Neuroscience. De har fundet signaler fra celler i hjernen, som sætter et aftryk i vores minder. (Foto: Eivind Torgersen/Forskning.no)

Et nyt studie af nobelprisvindende norske forskere afslører, hvordan hjernen holder styr på tiden.

I den del af hjernen, som kaldes lateral entorhinal cortex, har de fundet nerveceller, som hvert eneste øjeblik giver sin helt særegne signatur.

»Vi tror, at denne kode holder styr på den rækkefølge, som tingene sker i. Den giver os en følelse af tid set i forhold til hændelser,« fortæller Edvard Moser.

Han kalder det episodisk tid, så vi taler altså ikke om den tid, som et ur viser.

Helt enkelt forklaret er signalerne fra denne del af hjernen ansvarlige for noget, vi alle har oplevet: Tiden går hurtigere, når vi har det sjovt, og langsomt, når vi keder os.

Edvard Moser og hans kollegaer har nu fundet spor af denne forståelse af tid i hjernen på laboratorierotter.

Historien kort
  • Norske forskere har fundet de celler, som holder styr på tiden og den rækkefølge, som tingene sker i.
  • Forskerne fandt et område i hjernen med en helt kaotisk celleaktivitet, hvilket først undrede dem.
  • Men ved nærmere eftertanke var det egentlig ganske logisk, for tid er jo evig foranderlig.

Den mystiske tid

»Tid er meget mindre forstået end sted. Når det gælder sted, er der sket rigtig meget i de seneste 10-15 år, men tid har været et mysterium,« siger Edvard Moser.

Det var i 2014, at May-Britt og Edvard Moser sammen med John O'Keefe modtog Nobelprisen i medicin for deres opdagelser af celler, som udgør et navigationssystem i hjernen.

I en hjerneregion kaldet medial entorhinal cortex fandt de celler med en adfærd, der var bemærkelsesværdig forudsigelig.

Cellerne affyrerede signaler ganske bestemte steder og inddelte verden i sekskantede enheder, mens rotterne bevægede sig.

Forskerne viste, hvordan hjernen kortlægger vores lokation ved hjælp af stedceller, der informerer om landemærker, kantceller, som informerer om afgrænsninger og skel, hovedretningsceller og hastighedsceller.

Lige ved siden af medial entorhinal cortex ligger søsterområdet lateral entorhinal cortex.

Her fandt forskerne intet aktivitetsmønster; det lod faktisk til, at cellerne affyrede signaler på må og få.

»Celleaktiviteten var helt kaotisk,« fortæller Edvard Moser.

»Signalerne var forskellige fra gang til gang.«

Og i bagklogskabens klare lys er det egentlig meget logisk: Tiden ændrer sig jo hele tiden.

Nysgerrigheden blev vækket

For otte år siden besluttede Mosers elev, Albert Tsao, sig for at afsløre, hvad det er, der sker i det lille kaotiske område i hjernen.

Edvard Moser fortæller, at de efter seks år begyndte at få mistanke om, at det havde noget med indkodning af tid at gøre, og at det var derfor, at aktiviteten varierede fra gang til gang.

»Hvis det er en kode for tid, så er den jo nødvendigvis forskellig fra gang til gang,« fortæller Edvard Moser til Forskning.no, Videnskab.dk’s norske søstersite.

Det vækkede den videnskabelige nysgerrighed og kreativitet på Medicinsk forskningscenter ved Norges teknisk-naturvidenskabelige universitet (NTNU).

Albert Tsao fik de ressourcer, han havde brug for, for at kunne foretage eksperimenter, der kunne løse gåden.

Moser forsøg tid oplevelse fornemmelse stedssans lateral entorhinal cortex rækkefølge episodisk metrisk klokke timeglas ensformigt monotont celle affyrer signal hjerne aktivitet rotter bevæge hastighed erindring hukommelse

Rotten Marco løber rundt i kassen på jagt efter føde, mens sensorer måler aktiviteten i enkeltceller i hjernen. (Foto: Eivind Torgersen/Forskning.no)

Rotter på jagt efter kiks

I laboratoriet følger Jørgen Sugar den spættede rotte, der bevæger sig rundt i en stor kasse på gulvet.

På hovedet har rotten en anordning, som lyser rødt og grønt. En ledning strækker sig fra rottens hovede ind i en computer, der konverterer signaler fra hjernen til punkter og bølgende grafer på skærmen ved siden af.

Fra en højttaler lyder den skrattende lyd af enkeltceller i lateral entorhinal cortex.

Jørgen Sugar har tilbragt mange timer og dage herinde. Det er ham, som har haft opsyn med størstedelen af rotteforsøgene, der danner grundlaget for det nye studie.

Han kaster hele tiden små, fristende lækkerbiskener ind til rotten for at sikre, at den holder sig i bevægelse.

»De vælger selv menuen,« siger Jørgen Sugar. I dag står den på puffede majs og hirse-snacks, men Pepita-kiks og chokolade-Weetos ligger også klar.

Moser forsøg tid oplevelse fornemmelse stedssans lateral entorhinal cortex rækkefølge episodisk metrisk klokke timeglas ensformigt monotont celle affyrer signal hjerne aktivitet rotter bevæge hastighed erindring hukommelse

Marco hviler sig i 'reden' efter fem minutter i kassen. (Foto: Eivind Torgersen/Forskning.no)

Nøje gennemtænkt eksperiment

Sensorerne, som måler aktiviteten i de enkelte hjerneceller, er blot 17 mikrometer brede; 17 tusindedele af en millimeter.

Før et eksperiment kan begynde, skal rotterne vænne sig til at have sensorerne på hovedet, og de skal trænes op, hvis forsøget indebærer, at de skal løse opgaver. Det kan altsammen tage flere uger.

»Hvert forsøg varede to timer,« siger Jørgen Sugar.

Rotten befandt sig i kassen, hvor den indsamlede føde i fem minutter, før den fik en pause i 'reden' ved siden af.

Så var det tilbage i boksen og en ny aktivitetsrunde. Det blev gentaget 12 gange.

»Indimellem ændrede vi på farven på siderne af kassen; fra hvid til sort og tilbage igen,« fortæller Jørgen Sugar.

Det foregik i tilfældig rækkefølge, så det ikke var forudsigeligt.

»Vi ville gerne se, hvordan nerveaktiviteten ændrede sig over tid. Grunden til, at vi tager rotten ud og ind af boksen, er for at dele sessionen på to timer op i mindre 'episoder',« forklarer han.

Forskerne foretog det samme forsøg med rotter, som havde elektroder i andre hjerneområder.

Men det var kun aktiviteten i lateral entorhinal cortex, der lod til at have noget med tid at gøre; her holdt rotten styr på længden af hver episode og rækkefølgen af dem.

Umuligt at se sammenhæng i begyndelsen

Det viste sig nemlig, at cellerne havde noget med tid at gøre. Ikke blot én enkelt celle her og der – som ved stedsansen – men mange af dem.

»Hundredvis eller tusindvis af celler samarbejder for at producere et tidssignal,«siger Edvard Moser.

Det var ikke muligt at se denne sammenhæng, mens forsøgene stod på, så derfor blev alle data sendt til Albert Tsao, der var flyttet til Stanford University i Californien.

Edvard Moser og Jørgen Sugar måtte vente tålmodigt på, at Albert Tsao kørte de enorme datamængder gennem store statistiske analyser.

Moser forsøg tid oplevelse fornemmelse stedssans lateral entorhinal cortex rækkefølge episodisk metrisk klokke timeglas ensformigt monotont celle affyrer signal hjerne aktivitet rotter bevæge hastighed erindring hukommelse

Edvard Moser og Jørgen Sugar observerer, hvordan aktiviteten i rottehjernen stiger og falder i løbet af forsøget. (Foto: Eivind Torgersen/Forskning.no)

Et mønster dukker op

Efter bearbejdningen af datasættene kunne forskerne se et mønster i cellernes adfærd.

Aktiviteten var størst, lige når rotten blev sat ned i kassen. Efterfølgende faldt aktiviteten, i takt med at minutterne gik.

Næste gang rotten blev sat ned i kassen efter en pause, var celleaktiviteten igen høj for så at dale.

»Der skete en masse i starten,« fortæller Jørgen Sugar.

»Rotten skal lige orientere sig. Den skal finde ud af, om der en mad, om der er andre rotter, og om det er den samme kasse, som den var i sidst.«

Lidt efter lidt går det op for rotten, at der ikke sker så meget; lidt som sand i et timeglas, der langsomt løber ud.

Når en ny hændelse finder sted – i dette tilfælde en ny runde i kassen – bliver timeglasset vendt om.

Forskerne så, at aktiviteten dalede i visse celler både i løbet af opholdet i kassen og i løbet af eksperimentet.

Aktiviteten i andre celler var derimod stigende i løbet af eksperimentet og i løbet af opholdet i kassen.

Når de så aktiviteterne samlet, kunne forskerne se, om signalerne stammede fra det andet, det tredje eller det niende ophold i kassen.

»Vi tror, at rotterne bruger alle ændringerne i det omkringliggende miljø til at beregne cirka hvor lang tid, som er gået. Hvis der sker en masse, er det lettere for hjernen at beregne et tidssignal, end hvis der kun sker lidt,« siger Jørgen Sugar.

Tid koblet til oplevelser

Forskerne tror, at dette hjerneområde giver os en fornemmelse af tid, som er knyttet til det, vi oplever.

»Når vi tænker over det, er det vel sådan, mennesker og sandsynligvis mange pattedyr oplever tid. Vores tidsfornemmelse er bestemt af oplevelser,« siger Edvard Moser.

For at være sikre foretog forskerne endnu et forsøg. De ville se, hvad der skete med aktiviteten i lateral entorhinal cortex, hvis rotten foretog sig det samme om og om igen.

På samlebånd

De trænede rotterne til at løbe på en bane formet som et ottetal. Rotterne skulle så skiftevis løbe til venstre og til højre i ottetalskrydset, men derudover var alle runder ens.

Det gjorde forskerne i stand til at se, hvor på ottetalesbanen rotterne befandt sig, men ikke om det var runde nummer ét, tre eller ni.

Rotterne kunne ikke længere skille den ene runde fra den anden, og de var formentlig heller ikke klar over, hvor længe de havde løbet rundt.

»Når vi skaber et meget ensformigt miljø, er det sværere for rotten at opretholde en fornemmelse af tid. Men hvis tingene ændrer sig meget hurtigt i en runde, så kan de godt følge med,« siger Jørgen Sugar.

Det kan overføres til mennesker: Hjerneaktiviteten i lateral entorhinal cortex begynder muligvis at ligne rottens i ottetallet, hvis man har et meget ensformigt job.

Moser forsøg tid oplevelse fornemmelse stedssans lateral entorhinal cortex rækkefølge episodisk metrisk klokke timeglas ensformigt monotont celle affyrer signal hjerne aktivitet rotter bevæge hastighed erindring hukommelse

Anne Nagelhus lader Marco forsøge sig i ottetalsopgaven. Han skal læres op til at løbe op langs midten for så at dreje til højre. Næste gang, han kommer til det samme kryds, skal han dreje til venstre. (Foto: Eivind Torgersen/Forskning.no)

»Gennembrud«

Ylva Østby er hjerneforsker ved Universitetet i Oslo og meget begejstret for Moser-teamets nye studie.

»Det er helt klart et nyt og spændende fund, og det er meget lovende i forhold til vores forståelse af, hvordan hukommelse, tid og sted hænger sammen,« siger Ylva Østby til Forskning.no.

Hun mener, at fundene stemmer godt overens med vores subjektive oplevelse af tid.

»Vi har et relativt forhold til vores egen tid og fortid, og studiet viser, at tiden også er relativ på celleniveau.«

Jørgen Sugar understreger, at de endnu ikke har fundet hjernens 'ur', der måler tiden, og at metrisk tid (eller klokketid) adskiller sig fra episodisk tid.

Episodisk tid holder styr på længden og rækkefølgen i en oplevelse og hænger sammen med den såkaldte episodiske hukommelse.

»Den episodiske tids opgave er ikke at estimere metrisk tid. Målet er at organisere erindringerne i den rigtige rækkefølge og rigtige længde,« forklarer Jørgen Sugar.

»Episodiske erindringer defineres gerne som 'hvor, hvad og hvornår',« siger Ylva Østby.

»Dét, at kunne vise det neurobiologiske grundlag for 'hvornår', er et kæmpegennembrud.«

Åbner nye døre

Det har været en lang proces at udforske hemmelighederne gemt i lateral entorhinal cortex, fortæller Edvard Moser, der ikke kan pege på en eureka-oplevelse.

»Det er såmænd, hvad der almindeligvis sker: Forskningen skrider frem trin for trin. Men da vi forstod, hvad det var, vi havde fundet, var det en rigtig god følelse. Pludselig giver det lidt mere mening – ting, som vi ikke havde forstået før.«

Nobelprisvinderen er spændt på hvad, der nu vil ske. Edvard Moser mener, at det næste skridt er at granske, hvad der sker, hvis man 'slukker' for cellerne i området, som koder tid. Hvad sker der så med hukommelsen?

»Det har vi allerede set tegn på,« fortæller Edvard Moser, som fortsætter: 

»Jeg vil gætte på, at man vil have problemer med at huske hændelsernes rækkefølge.«

©Forskning.no. Oversat af Stephanie Lammers-Clark.

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.