Kan hydroxyklorokin og azitromycin behandle COVID-19?
Et dansk forskningsprojekt er i gang med at undersøge de to lægemidlers effekt hos corona-smittede patienter. Det er første gang, at det i et kvalitetssikret studie undersøges, om kombinationen af disse midler kan nedsætte dødeligheden, skriver forskerne bag studiet i denne artikel.

På otte danske lungemedicinske afdelinger testes der i øjeblikket, om hydroxyklorokin i kombination med azitromycin forbedrer overlevelsen og forkorter indlæggelsestiden hos patienter med COVID-19. (Foto: Shutterstock)

På otte danske lungemedicinske afdelinger testes der i øjeblikket, om hydroxyklorokin i kombination med azitromycin forbedrer overlevelsen og forkorter indlæggelsestiden hos patienter med COVID-19. (Foto: Shutterstock)

En af de vigtigste medicinske udfordringer, der skal løses i forbindelse med coronakrisen, er selvsagt, at vi gerne vil mindske antallet af mennesker, der dør af sygdommen.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) vurderer, at mellem 0,3 procent og 1 procent af dem, der får COVID-19 vil dø af sygdommen. Det svarer til 1 ud af 100-300 mennesker, der bliver inficerede.

Men indtil videre er der ingen behandling, som undersøgelser sikkert har vist kan reducere dødeligheden.

Tættest på er et nyligt publiceret studie med remdesivir (et lægemiddel med virkning mod virus), der undersøgt på 1.063 personer har vist sig at kunne reducere indlæggelsestiden med cirka fire dage.

Dødeligheden i gruppen, der blev behandlet med remdesivir, var 7,1 procent, mens den i placebo-gruppen (gruppen, der blev behandlet med inaktiv medicin, også kaldet 'snyde-medicin') var 11,9 procent. Denne forskel mellem de to grupper var dog ikke statistisk signifikant.

På otte danske lungemedicinske afdelinger (som er en del af det danske lungemedicinske netværk COP:TRIN) tester vi i øjeblikket, om hydroxyklorokin i kombination med azitromycin forbedrer overlevelsen og forkorter indlæggelsestiden hos patienter med COVID-19.

Vores studie laves ud fra 'guldstandarden' på området, dvs. som et placebokontrolleret, lodtrækningsforsøg, hvor begge lægemidler, deltagerne får, gives i doser, som også i Danmark allerede er godkendt til behandling af andre sygdomme.

Studiet er godkendt af både Lægemiddelstyrelsen og Videnskabsetisk Komité og er initieret af denne artikels forfattere.

Pt. er 33 procent af de i alt planlagte 226 patienter inkluderet i studiet. Dog har vi valgt at sætte studiet på pause af grunde, som vi kommer ind på senere i artiklen.

Vi forventer, at studiet bliver rekrutteret færdig i december 2020 og publiceret i starten af 2021.

Dårlige erfaringer fra andre lande

Sverige, Brasilien og USA er blandt de lande, hvor læger har brugt hydroxyklorokin til behandling af patienter med COVID-19.

Studierne peger i mange retninger – nogle viser god effekt, andre rejser alvorlig bekymring om bivirkninger. Det skyldes, at disse studier er ringe designede og ikke har kunnet overføres til klinisk praksis.

Fakta
Forskerzonen

Denne artikel er en del af Forskerzonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde.

Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.

Forskerzonen er støttet af Lundbeckfonden.

Det mest bekymrende er, at man i flere af disse lande er påbegyndt at give patienter hydroxyklorokin i doser, der langt overstiger anbefalede maxdoser uden at have grundlag for, at behandlingen reelt ville have god effekt på de COVID-19-syge patienter.

Hvis man overtræder den maksimalt anbefalede dosis af hydroxyklorokin, kan der opstå flere bivirkninger, og det kan derfor undre, at læger, der har givet helt op til 3-5 gange over maxdosis, går i medierne med en tilsyneladende forundring over, at der er opstået bivirkninger.

Der er en grund til, at maxdosis eksisterer

Vi kan lave en sammenligning med Panodil, som vi anser for at være ganske harmløst.

Man må give et par panodiler fire gange i døgnet, hvilket svarer til 4 gram. Giver man i stedet almindelige raske mennesker 12 gram i døgnet, vil en stor del af dem få terminalt leversvigt i løbet af to til tre uger.

Der er derfor en grund til, at maxdosis eksisterer.

Desuden er hydroxyklorokin et almindeligt anvendt stof eksempelvis i behandling af gigtpatienter. Tusindvis af gigtpatienter alene i Danmark tager hydroxyklorokin med god effekt – og de oplever ikke de skadevirkninger, COVID-19-patienterne har fået. Det er fordi, gigtpatienterne får den anbefalende dosis.

Hydroxyklorokin har god effekt i celle-studier

Hydroxyklorokin har en immunmodulerende (immundæmpende) effekt, ligesom det kan dæmpe inflammation, og det er ofte det, det bliver brugt til i Danmark.

Desuden har stoffet en virusdæmpende effekt, hvilket laboratorieforsøg med coronavirus i en petriskål har vist.

I cellestudier i laboratoriet med coronavirus har man vist, at de celler, der får tilført hydroxyklorokin, har svært ved at dele sig. Det skyldes, at coronavirus, som flere andre virus, er afhængig af, at der er en særlig surhedsgrad (pH-værdi) inden i cellerne, når virus skal dele sig og transporteres ind i en ny celle.

Der skal helst være relativt surt i cellen for, at coronavirus har ideelle vilkår.

Det, hydroxyklorokin gør, er at sikre, at der bliver en lille smule mere basisk (dvs. lavere surhedsgrad) i cellen. Det betyder, at de syre-afhængige trin i virus-replikationen (biokemisk proces i cellen, hvor arvematerialet kopieres) og optagelse af virus i cellerne bliver hæmmet.

På den måde har man på cellestudier i laboratoriet vist en effekt af hydroxyklorokin, men vi ved ikke, om det virker – og om det virker på samme måde – hvis vi giver det til patienter med COVID-19.

Fra petriskålen til indlagte patienter

Grundlæggende er det dét, der er det helt store spørgsmål: Hvordan virker hydroxyklorokin rent faktisk hos en corona-ramt patient?

For hvis det virker og nedsætter mængden af virus betydeligt, vil det også nedsætte mængden af den virus, der kan trænge ind i nye celler, og dermed også dæmpe corona-infektionen.

Azithromycin er en form for antibiotikum, der ofte anvendes til behandling af blandt andet luftvejsinfektioner. Azithromycin i lav dosis kan reducere hyppigheden af akutte forværringer og lindre symptomerne hos patienter med blandt andet KOL og astma.

Endvidere er det observeret konsistent i en række nylige publikationer, at azithromycin i sig selv ser ud til at have en inflammationsdæmpende og antiviral effekt på adskillige vira, der forårsager luftvejsinfektioner, såsom Rhinovirus,  Respiratorisk Syncytialvirus og Zikavirus.

De sygdomme har visse fællestræk med COVID-19, hvorfor vi har grund til at antage, at azithromycin også kan være gavnlig for corona-ramte patienter.

Behandling skal startes tidligt

Ud fra den viden vi har om effekten af hydroxyklorikin og azithromycin, er det mest sandsynligt, at effekten på forløbet af sygdommen COVID-19 vil være bedst, hvis behandlingen gives tidligt i forløbet af sygdommen.

Hvis behandlingen først startes, når en patient med COVID-19 er så syg, at der er behov for behandling på en intensiv afdeling, er det ikke sandsynligt, at den kan ændre forløbet.

Hvis behandlingen startes, når en patient er indlagt og eventuelt har behov for tilskud af ilt i lav dosis (op til 5 liter ilt per minut) er det mere sandsynligt, at behandlingen virker.

Vi vil undersøge 226 danske patienter

For at deltage i vores forskningsprojekt på de lungemedicinske afdelinger skal man være testet positiv for coronavirus (SARS-CoV-2), ligesom man skal være blevet indlagt på hospitalet indenfor de seneste 48 timer.

Samtidig må patienterne ikke få mere end maksimalt fem liter ilttilskud, hvilket betyder, at patienterne er så syge, at de har haft behov for at komme på hospitalet, men ikke er så syge, at de har behov for behandling på en intensiv afdeling.

På alle de afdelinger, der deltager i forsøget, har der været nogle patienter, som blev lidt bekymrede, når de hørte, hvilken behandling der indgik i forsøget.

Men når vi forklarer, hvordan vi, i modsætning til de steder, hvor man har set alvorlige bivirkninger, giver hydroxyklorokin i de anbefalende doser, har langt de fleste gerne villet være med alligevel.  

Den del af behandlingen, der inkluderer azithromycin, kender de fleste af patienterne i forvejen.

Til dags dato er der ikke nogen velgennemførte lodtrækningsforsøg, som har undersøgt virkningen af hydroxyklorokin og azitromycin til behandling af COVID-19.

Med vores studie (ProPAC-COVID) forventer vi at få en klar afklaring af, om denne kombinationsbehandling giver et bedre forløb for patienterne, så de får kortere indlæggelsestid, reduktion i antal med behov for behandling på intensivafdeling og lavere dødelighed.

Vores forsøg er på pause, indtil vi ved mere

En undersøgelse publiceret i The Lancet 22. maj 2020 viser øget risiko for død på hospitalet og øget risiko for nye alvorlige hjerterytme-forstyrrelser, når hydroxyklorokin og/eller azitromycin blev brugt til behandling af COVID-19.

Denne undersøgelse har fået voldsom kritik på grund af uoverensstemmelser i dataene og mangel på gennemsigtighed om, hvilke lande og hospitaler der leverede oplysningerne. 

Selvom en tilsvarende undersøgelse i New England Journal of Medicine ikke har vist skadelige effekter af begge disse stoffer, valgte Lægemiddelstyrelsen d. 27. maj at sætte vores forsøg på pause, indtil der var kigget nærmere på oplysninger for de 75 patienter, der er eller har været med i forsøget indtil nu.

De skal dog understreges, at begge de to nævnte undersøgelser er baseret på gennemgang af registre og oplysninger fra hospitalsjournaler. Derfor vil der være mange usikkerhedsmomenter, som det er vanskeligt at tolke resultaterne af, blandt andet om der er forskel i sværhedsgraden af sygdommen hos dem, der fik behandlingen, og dem, der ikke blev behandlet.

Der er nu foretaget en grundig undersøgelse af et ekspertudvalg (data safety monitorering board) som d. 3. juni har konkluderet, at der ikke er nogen faresignaler eller alvorlige utilsigtede effekter af behandlingen ved vores studie, hvorfor vi håber at kunne genoptage studiet. 

Derfor er det vigtigt, at der udføres kliniske lodtrækningsforsøg som vores for at afklare både effekt i forhold til ingen effekt og også i forhold til eventuelle risici ved behandlingen.

Opdatering 5. juni 2020 kl. 15:33: Efter det omtalte, kritiserede studie i The Lancet er blevet trukket tilbage, meddeler Lægemiddelstyrelsen nu, at de fem danske forsøg med hydroxyklorokin mod COVID-19 kan genoptages.

Forskningsprojektet, som denne artikel refererer til, er initieret af COP:TRIN og finansieres med støtte på 2,2 mio. kr. fra Novo Nordisk Fonden.

Alle må bruge og viderebringe Forskerzonens artikler

På Forskerzonen skriver forskere selv om deres forskning. Vi mener, det er vigtigt, at alle får mulighed for at læse om forskning fra forskerens egen hånd.

Alle må derfor bruge, kopiere og viderebringe Forskerzonens artikler udfra følgende enkle krav:

  • Det skal krediteres: 'Artiklen er oprindelig bragt på Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler'. Hvis artiklen bringes på web, skal der linkes til artiklen på Forskerzonen.
  • Artiklen må ikke redigeres og skal bringes i fuld længde (medmindre andet aftales med forskeren).
  • Du skal give forskeren besked om, at du genpublicerer.
  • Artikler, som er oversat fra The Conversation, skal have indsat en HTML-kode til indsamling af statistik i bunden. HTML-koden finder du i den originale artikel på The Conversations hjemmeside ved at klikke på knappen "Republish this article" ude til højre, derefter klikke på 'Advanced' og kopiere koden. Du finder linket til artiklen på The Conversation i bunden af Forskerzonens oversatte artikel. 

Det er ikke et krav, men vi sætter pris på, at du giver os besked, hvis du publicerer vores indhold (undtaget indhold fra The Conversation). Skriv til redaktør Anders Høeg Lammers på ahl@videnskab.dk.

Læs mere om Forskerzonen i Forskerzonens redaktionelle retningslinjer.