Fire udfordringer, før immunterapi revolutionerer kræftbehandlingen
Ved at sekventere DNA fra tumorer kan vi få en bedre forståelse for kræft og dermed blive bedre til at behandle det. Men når cancerceller kan camouflere sig og skjule sig for immunforsvaret, kræves der individualiseret behandling.

Illustrationen viser, hvordan hvide blodlegemer angriber cancerceller. (Foto: <a href="http://www.shutterstock.com/pic-133427873/stock-photo--d-rendered-illust... target="_Blank">Shutterstock</a>)

 

De fleste kender til de konventionelle kræftbehandlinger: kirurgi, der fjerner tumorer, kemoterapi og stråling. Men inden for de seneste fem år har et nyt lægemiddel, der bruger vores immunforsvar til at bekæmpe kræft, vundet terræn.

Det kaldes 'immunterapi'. I stedet for at dræbe cancercellerne med stråling eller kemoterapi, mobiliserer immunterapi selve immunforsvaret til at bekæmpe kræft, ligesom det gør med bakterier og virus.

For en immunolog under oplæring, som mig selv, har immunterapi åbnet nye døre til forståelsen og behandlingen af kræft. I fremtiden kan immunterapi betyde en behandling, der er skræddersyet til individet.

Selvom det lyder spændende, er der stadig meget arbejde at gøre, da der stadig er meget, vi ikke ved om immunforsvaret. Her er nogle af de udfordringer, vi står overfor, før vi kan skabe disse individualiserede behandlinger.

LÆS OGSÅ: 'Bør føre til nobelpris': Immunforsvar æder kæmpe kræftsvulst

Udfordring #1: Tumorer vil ikke have, at immunforsvaret ved, de er tumorer

I slutningen af 1980'erne begyndte forskere at undre sig over, om immunforsvaret kunne bekæmpe tumorer på samme måde, som det kan bekæmpe fremmede organismer.

Studier i mus og mennesker viste, at når hvide blodlegemer blev udtrukket fra kroppen, omprogrammerede og så ført tilbage i den samme krop, fik de tumorer til at skrumpe midlertidigt, hvilket gav de første indikationer på immunterapiens værk.

Det viser sig, at tumorer er ret ondskabsfulde, når det kommer til at undgå immunforsvaret. I 1990'erne opdagede forskerne, at tumorer aktivt kan sætte 'bremser' på kroppens immunforsvar for at undgå at blive opdaget af T-celler, der er en særlig type hvidt blodlegeme.

T-celler søger efter infektionstegn inden i cellerne ved at se efter særlige proteinkoder på cellens overflade. Når T-cellerne beslutter at proteinkoden på celleoverfalden ikke ser ud til at tilhøre en normal celle, angribes og dræbes disse abnormale celler (som kan ses i videoen under artiklen).

Tumorer kan stoppe T-cellerne fra at genkende disse proteinkoder. Ved at gøre dette, kan tumorerne gå i snigetilstand og flyve under immunforsvarets radar.

Vi har – næsten – regnet denne udfordring ud. Omfattende forskning i T-cellebremser ledte til sidst til et lægemiddel, der blokerer effekterne af disse bremser og lader immunforsvaret opdage og angribe tumorer, der ellers ville være usynlige. Og så var nutidens kræftimmunterapi født.

LÆS OGSÅ: Immunterapi: Kroppens eget forsvar skal kurere uhelbredelige sygdomme

Udfordring #2: Immunterapilægemidler er meget effektive – bare ikke for alle

I dag er der tre lægemidler, der er godkendt til immunterapi: Ipilimumab, Nivolumab og Pembrolizumab. Alle tre lægemidler fungerer ved at udløse T-cellebremserne på forskellige måder, der lader T-cellerne lede efter små proteinkoder, der karakteriserer tumorceller.

Disse lægemidler har givet langvarig remmision (gradvis aftagen af sygdomssymptom, red.) hos patienter med metastatiske tilbagefald i kræfttyper som modermærke- og lungekræft.

Dette betyder, at patienter, hvis cancer kom tilbage efter den første kemobehandling (ofte en tre måneders lang dødsstraf), bemærkelsesværdigt overlevede, i nogle tilfælde i flere år efter, at deres T-celler blev omprogrammeret til at angribe cancer. Meget få konventionelle behandlinger kan tilbyde en tilsvarende chance efter tilbagefald. 

Men der er ét problem: Disse lægemidler virker ikke på alle. De er kun godkendt til at behandle modermærkekræft og særlige typer lungekræft, og selv i disse kræfttyper virker lægemidlerne kun på nogle patienter. For eksempel, hos omkring 20 procent af patienterne med metastatisk modermærkekræft, kan Ipilimumab fordoble deres overlevelse på længere sigt. For de resterende 80 procent er stoffet meget mindre effektivt.

Der er stor forskel på vores DNA

En del af grunden til, at immunterapilægemidler er fantastisk effektive hos nogle patienter og meget mindre effektive hos andre, kan koges ned til forskelligheder i vores DNA. Selvom vi deler 99,9 procent af vores DNA med hinanden, er der en enorm variation fra et individ til det næste, delvist på grund af vores genetik og delvist på grund af miljøet.

Denne variation strækker sig til tumorer og vores immunforsvar. På grund af denne genetiske variation, der gør os til dem, vi er, har vores immunforsvar (og derfor vores kræfttyper) deres egen historie.

For at forsøge at løse dette problem har forskere prøvet at forstå det genetiske grundlag for klinisk respons på immunterapi og udviklet teknikker til at vurdere, om en cancerpatient på klinikken vil få gavn af disse lægemidler, før behandlingen påbegyndes.

Udfordring #3: De stærkeste tumorer udvikler og skjuler sig

Immunterapi lader T-cellerne gøre deres arbejde. Her ses en sund T-celle. (Foto: <a>NIAID</a>, <a>CC BY 4.0</a>)

Inden for de sidste par år har vi lært, at en af grundene til, at tumorer er svære at behandle, er, at de udvikler sig. Nogle forskere mener, at tumorer kun eksisterer, fordi de har udviklet sig til at skjule sig for immunforsvaret.

Denne proces tager flere år med naturlig selektion, hvor kun de stærkeste tumorceller (dem, der formår at skjule sig eller kæmpe mod immunforsvaret) overlever, vokser og skaber store komplikationer.

Det betyder, at vi kan forvente, at nogle tumorer kan udvikle resistens over for immunforsvarets detektion og kan vende tilbage hos patienter, der modtager immunterapi. Selv vores immunforsvar er i stand til at udvikle sig konstant for at bekæmpe bakterier og vira, er tumorudvikling en frygtindgydende fjende at overkomme, og vi er kun lige begyndt at forstå dette aspekt af sygdommen.

 

Udfordring #4: Immunforsvarets 'blinde vinkel'

Vores immunforsvar arbejder med en hårfin grænse mellem at jagte og angribe celler, der kan skade os (som vira og bakterier) og at lade 'vores egne' sunde celler i kroppen (eller gode bakterier) passe sig selv.

Hvide blodlegemer, der genkender 'vores egne' celler bliver slået ihjel i de tidlige udviklingsstadier. Dette sørger for, at vi ikke for autoimmune sygdomme.

Men de fleste tumorer stammer fra vores egne celler. Så hvordan får vi immunsystemet til at angribe 'vores egne' celler, som det er meningen, immunforsvaret skal ignorere? Og hvordan kan vi være sikre på, at immunforsvaret angriber tumorceller, men ikke sunde celler? Det er en stor udfordring for immunterapi.

Ved at frigøre T-cellebremser virker immunterapi ofte ved at overvinde disse blinde vinkler: Hvide blodlegemer begynder pludselig at se 'vores egne' celler, hvilket er meget effektivt mod tumorer, som er forklædt som vores egne celler. Ulempen er dog, at det ofte forstyrrer den sarte balance mellem autoimmunitet og cancer.

Som resultat kan nogle patienter, der har modtaget immunterapi, opleve autoimmune reaktioner. Det er sket, at nogle modermærkekræftpatienter, der får immunterapi, udvikler Vitiligo - en lidelse, der leder til at man mister hudfarven.

Andre patienter i behandling beretter også om mave-tarm-gener som en almindelig bivirkning fra, at immunforsvaret er overaktivt. I ekstreme tilfælde kan alvorlige livstruende autoimmune reaktioner, som eksempelvis organfrastødning, finde sted, hvilket indikerer, at immunterapi-lægemidler kræver en grundig undersøgelse og regulering.

 

Vi er kun ved begyndelsen af individualiseret immunterapi

Forskere er startet på at sekventere DNA'et i tumorer for at få en bedre forståelse for, hvordan de virker på ned på gen-niveau. Vi er kun lige begyndt at forstå, hvor forskellige de er fra andre celler i kroppen.

At sekventere tumor-DNA sammen med andre nye teknologier, som flydende biopsier på blodprøver for at diagnosticere og holde øje med tumorer, vil hjælpe os til at forstå, hvordan cancer undgår immunforsvaret, og hvem der faktisk vil få gavn af disse behandlinger.

Hos patienter, der ikke reagerer på normal immunterapi, er det blevet foreslået at kombinere immunterapi med konventionel kemoterapi ('immunkemoterapi') for at forstærke styrken af behandlingen.

Vi er også kun ved begyndelsen af individualiseret immunterapi. Denne behandling involverer, at man designer en vaccine konstrueret af hvide blodlegemer fra en patients egen krop for at behandle deres tumorer.

I en ikke så fjern fremtid kan en patient måske gå ind på en klinik, have deres tumorer sekventeret og få analyseret deres immunforsvar, så den bedste fremgangsmåde for individualiseret immunterapi kan besluttes.

For nu er vi nødt til at være varsomme med at regulere immunterapi og få en bedre forståelse for den indviklede dans mellem cancer og immunforsvaret.

Sri Krishna hverken arbejder for, rådfører sig med, ejer aktier i eller modtager fondsmidler fra nogen virksomheder, der vil kunne drage nytte af denne artikel, og har ingen relevante tilknytninger. Denne artikel er oprindeligt publiceret i The Conversation. Oversat af Josephine Søgaard Andersen.

Video: NIHODThe Conversation

Ugens Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.




Det sker

ForskerZonen Live Medicinsk Museion robotter
26/09 kl. 14:00
Oplægsholder
Adresse
Medicinsk Museion, Bredgade 62, 1260 København K.
I samarbejde med