Vintersøvnens startknap kan måske snart nedkøle mennesker
En sænket kropstemperatur redder liv efter hjertestop, og den komplekse behandling bliver brugt på alle hospitaler. Nye studier fra dyr i vintersøvn er lovende for en vej til at nedjustere varmen uden de sædvanlige komplikationer.
Arktisk jordegern i vintersøvn

Hjernens regulering af vintersøvn i Alaskas arktiske jordegern har været roden til den nye forskning. (Foto: Lesa Hollen)

Husker du, da syv unge efterskoleelever blev reddet efter at have opholdt sig en hel time i den to grader kolde Præstø Fjord tilbage i 2011? De blev reddet, fordi forskerne havde lavet forsøg med nedkølede grise med hjertestop.

Var ulykken sket 10 år tidligere, var det næppe lykkedes at redde dem, udtalte den ledende forsker bag redningsaktionen og griseforsøgene dengang til BT.

Den rette nedkøling og genopvarmning er nemlig ekstremt vigtig i behandlingen af hjertestop. Både når det handler om hjertestop på grund af nedkøling, og når det handler om et normalt 'varmblodet' hjertestop.

Kontrolleret kulde beskytter de skrøbelige nerver og er nu standard i behandlingen verden over, når lægerne kæmper for at redde liv og førlighed, efter hjertet har sagt holdt.

Men de hidtidige metoder for nedkøling giver komplikationer i form af kramper og kulderystelser, som vi må medicinere kraftigt for at kontrollere.

Lige nu arbejder en række forskere på at blive endnu bedre til at redde menneskeliv, når kroppen spænder ben med en blodprop i hjerte eller hjerne.

En pioner på området er Kelly Drew fra Arktisk Biologisk Institut ved University of Fairbanks i Alaska, som vil kopiere vintersøvnens kulde fra dyr ind i mennesker.

Dyrenes startknap er et stort fund

Dyr i vintersøvn lader typisk deres kropstemperatur falde til kun lige over omgivelsernes. Altså koldt. De gør det som en sideeffekt af deres sænkede stofskifte. Madpakken på sidebenene skal holde længst muligt, og en lav temperatur hjælper også med til at holde de kemiske processer i et langsommeligt tempo.

I Alaska har de faktisk fundet 'vintersøvnens startknap'. Den receptor, som får kroppen at gå i dvale, findes i hjernen – også i vores. Nye studier viser, at trykker du 'play' på knappen i hjernen, sænker du både kropstemperatur og hastigheden af hjerteslag i rotter.

Arktisk jordegern gemt bag buske

Arktiske jordegerns hemmeligheder til styring af deres vintersøvn er under lup i Kelly Drews forskning. (Foto: Rhiannan Williams)

Og det er interessant for os, fordi rotter ligesom mennesker ikke naturligt går i dvale.

Kelly Drew og hendes forskningsgruppe har i flere år arbejdet med at finde og afprøve den receptor i hjernen, som starter vintersøvn. 'Knappen' er et stort fund.

Forskere har teoretiseret og testet, hvad der starter vintersøvn spalte op og ned i litteraturen – jeg har igennem mit ph.d.- og postdoc-arbejde med dyr i vintersøvn læst en god del af de mange virkelig logiske – og også de mindre logiske – teorier.

Og nu er vi alle ved at være overbeviste: Den centrale knap for start af vintersøvn findes, receptoren kan aktiveres og hæmmes – og så har den en lovende effekt i mennesker.

Det er her hjertestop-patienter og kulde kommer ind i billedet.

Den livgivende kulde giver rystelser

Mild terapeutisk hypotermi kalder man en moderat sænkning af patientens kropstemperatur til 32-34 grader over en periode på omkring 24 timer. Nedkøling, som skåner de skrøbelige nerver, er standardbehandling for patienter efter hjertestop og er ved at blive det efter blodpropper i hjernen.

Antallet af hjertestop og blodpropper i hjernen er stigende i den vestlige verden.

I Danmark viser Dansk Hjertestopstregisters opgørelse fra 2001-2016, at der årligt finder omtrent 4.000 hjertestop sted udenfor hospitaler. Samtidig er der omkring 12.000 tilfælde af blodpropper eller blødninger i hjernen, skriver Sundhed.dk.

En kølig hjælpende hånd kan gøre en forskel, viser forskning fra 2002, hvor teorien om at kulde muligvis hjælper blev bekræftet: Halvdelen af 43 patienter overlevede et hjertestop efter nedkøling mod under en tredjedel af de 34 uden nedkøling. 

I mennesker har det hidtil været komplekst at sænke kropsvarmen, fordi vores centrale temperatursensor kæmper for at få temperaturen op, når lægerne ellers gør, hvad de kan for at holde den nede.

Resultatet er kulderystelser og kramper, som bestemt ikke forbedrer tilstanden efter et fysisk voldsomt traume. Det kræver en bred vifte af medicin for at holde rystelserne i stramme tøjler. Og meget ekstra medicin har sin egen vifte af bivirkninger.

Så selvom vi altså har metoder til at sænke temperaturen i mennesker, kommer de med en række bivirkninger og komplikationer, der gør, at det giver mening at kigge efter andre veje til at opnå den livsgivende temperatursænkning.

Dyr i vintersøvn ryster ikke

Det arktiske jordegern, modeldyret i Kelly Drews studier i Fairbanks, har som andre dyr i vintersøvn ingen problemer med kramper og kulderystelser. Også rotter, som medicinsk får aktiveret deres startknap for vintersøvn, overlader villigt styringen af deres kropstemperatur til andre, og det er brugt i nyere forskning fra Kelly Drews gruppe.

Artiske jordegern bjergbaggrund1

Arktiske jordegern nær deres hule i den bjergrige natur i Denali Nationalpark, Alaska. (Foto: Rhiannan Williams)

I de sidste nye forskningsartikler fra 2015 og 2018 har gruppen fundet frem til klinisk anvendelige metoder og doser til at give det stof, der fungerer som nøglen til den receptor, som starter vintersøvnen. De har også fundet metoder til at undgå overafkøling.

Dyrene ryster ikke, som det er problemet i mennesker. Der er ingen uheldigt timede kulderystelser eller krampeanfald i hverken arktiske jordegern eller rotter.

Sådan fandt de vintersøvnens pauseknap

Gennem talrige forsøg fandt Kelly Drews gruppe ved University of Fairbanks i Alaska ud af, at aktiveringen af den såkaldte adenosin A1-receptor i det centrale nervesystem (hjernen og rygmarven) både kan sænke kropstemperaturen og starte vintersøvn.

De fandt altså ud af, at en receptor i hjernen er den trigger for vintersøvn, som forskere verden over længe har ledt efter. Alt ved vintersøvn er ikke hermed forklaret blot gennem adenosin, men det er en vældig god start.

Du kan læse meget mere om, hvad adenosin nu lige er for en størrelse – det har blandt andet noget at gøre med vores energibalance – i sidehistorien 'Adenosin', som du kan finde under artiklen.

Forskningsgruppen udførte hovedparten af deres eksperimenter med det mellemstore arktiske jordegern, som omtrent har en kropsvægt svarende til tre rotter eller en liter mælk minus en sjat.

Arktisk jordegern ovenpå fælde

Et arktisk jordegern poserer flot ovenpå fælderne fra dette års indfangsnings-ekspedition i Denali Nationalpark, Alaska. (Foto: Rhiannan Williams)

Modsat vejer mange andre vintersovende gnavere svarende til mælken i en lille tekop.

I naturen sover det arktiske jordegern altid vintersøvn. De er såkaldt obligate vintersøvnssovere, hvilket betyder, at de sover, uanset om de har adgang til bunkevis af mad eller ej.

Omvendt findes fakultativ dvale, hvor dyrene kan vælge den energibesparende søvn til eller fra, afhængigt af det tilgængelige madlager.

Nøglen til en receptor er nøglen til vintersøvn

I studierne sprøjtede Kelly Drews gruppe i første omgang bestemte stoffer ind i hjernen på jordegern. Det viser sig, at adenosin A1-receptoren i pattedyr – og altså også i os selv – findes i hele det centrale nervesystem, men især er der receptorer på overfladen af hjernens hypothalamus, som findes dybt bag vores næserod i den midterste del af mellemhjernen.

Når forskerne brugte et stof til at aktivere receptoren, en såkaldt agonist, kunne de fremkalde en respons i dyret, som ligner vintersøvn.

Virkningen var dog klart størst, når det i forvejen var sæson for vinterens lange lur. Omvendt var resultatet, når hjernen fik et skud hæmmende stof for receptoren, en såkaldt antagonist. Antagonisten for A1-receptoren vækkede direkte dyrene fra deres spontane vintersøvn.

Vintersøvnens vidunder-jordegern har minus tre grader i kroppen

Arktiske jordegern er mestre til at styre kropstemperaturen – og de holder rekorden, da de lader kulden falde under frysepunktet i dele af kroppen.

Samtidig falder stofskiftet helt ned til omkring én sølle procent af det normale stofskifte i vågen og varm tilstand. Damernes kropsstørrelse svarer til over tre fuldt udvoksede laboratorie-hunrotter.

Det gør, at hjernen er af en størrelse, så en forsker har lettere ved at navigere end på en meget mindre mus eller rotte.

Kilde: Animal Resources Centre

Gruppen i Alaska konkluderede allerede i 2011, at adenosin A1-receptoren i hjernen er nødvendig for at tillade vintersøvn, og at stimulere receptoren er også i sig selv nok til at sætte dyrene i en tilstand af dvale.

I hvert fald i en obligat vintersover, som naturen har fastlagt en snorkende vinterlur for.

Også hos de fakultative vintersøvns sovende dyr, som kun sover vintersøvn, hvis buffeten bliver mager, kan et tryk på knappen – aktivering af adenosin A1-receptoren – lulle til dvale-land, som det blev vist i den syriske guldhamster.

Igennem en anden gruppes arbejde med A1-receptoren blev det i 2013 vist, at aktivering af receptoren lokker selv rotter i en tilstand af dvale.

Rotterne er som nævnt ekstra interessante, da de er som os – pattedyr, der ikke normalt går i nogen form for dvale.

Men de kan altså påvirkes af dvalens startknap, og dermed er der åbnet op for sandsynligheden for en tilsvarende effekt i mennesker og derfor ivrig videre forskning.

Så langt er forskerne med at overføre dvalens kulde

Der er flere justeringer, som forskerne arbejder med at finde løsninger på, før vintersovernes kulde kan komme mennesker til gode. Især må graden af afkøling kontrolleres, og så skal hjertet heller ikke slå for langsomt.

Desuden skal det hele kunne fungere gnidningsfrit på et hospital.

to artikse jordegern putter

To arktiske jordegern deler kropsvarmen under vintersøvn. ( Foto: Rhiannan Williams)

For at undgå at hjertet går ned i dvalerytme og slår for langsomt, fandt Kelly Drews gruppe en smart løsning i 2015: De blokerede virkningen af receptor-nøglen i rottens krop ved hjælp af et antagonist-stof. Altså bliver hjertet ikke påvirket.

Blokeringen skete altså kun i selve kroppen – ikke i hjernen. Da vores hjerner anatomisk er beskyttet af en blod-hjerne-barriere kan kun bestemte stoffer krydse ind i hjernen. Det kunne agonisten, men ikke antagonisten ('modgiften').

Dermed havde agonisten, nøglen, frit spil til at aktivere adenosin A1-receptoren og dermed fritstille kroppens temperaturregulering.

På den måde var resultatet, at begge stoffer kunne gives i drop eller ved indsprøjtninger under huden, som det lettest gøres på hospitaler, alt imens hjertets rytme var stort set uændret.

I deres seneste artikel fra 2018 viser gruppen, at et setup bare med brug af agonisten alene, altså 'receptor-nøglen', også virker.

Her ser de dog også en kortvarig sænkning i hjertets arbejde til omtrent en fjerdedel af normalen ved en sænket kropstemperatur på 33 grader. Den kortvarige bradycardi, som en sådan sænkning i hjerteraten kaldes, påvirker ikke nævneværdigt centrale vitale værdier som iltmætning i blodet.

Fælles for begge metoder (med og uden antagonist/modgift i kroppen) er, at kroppens varmregulering bliver frit påvirkelig – den er ikke længere nøje reguleret indefra, men kan nu påvirkes udefra.

Kropstemperaturen skal dog heller ikke for lavt ned, og studiet kommer et varmeregulerende tæppe på dén problemstilling. På hospitalerne har de allerede lignende temperaturregulerende tæpper i sving til nedkølede patienter.

Flere mellemled mellem jordegern og mennesker

Kelly Drews gruppe har set potentialet i at overføre den kropslige kulde fra dvaledyr til mennesker. En køligere krop med adenosin A1-receptoren kan sandsynligvis spille en stor rolle i behandlingen efter hjertestop, fordi utidige kulderystelser og kramper ikke er en del af billedet i den 'naturlige' sænkning af kropstemperatur.

Fremadrettet vil gruppen i Alaska arbejde på at finjustere deres hidtidige fund med flere forsøg. Desuden skal det hele gentages i større dyr, da varme forlader kroppen med en hastighed, som er afhængig af vægt og overflade.

Artisk jordegern tjekker fælden ud

Et jordegern tjekker fangst-burene ud i mageligt tempo. Dyrene fanges i naturen og transporteres derefter til Fairbanks, hvor de opstaldes og indgår i forsøg. (Foto: Rhiannan Williams)

Med andre ord skal studierne gentages i dyr med en kropsstørrelse mere lig et menneskes.

Og så skal der laves forsøg, som direkte sammenligner graden af kulderystelser og krampetilfælde med standardbehandling versus receptor-stimuleret styring af kropstemperaturen – i første omgang i rotter.

Desuden har agonisten for adenosin A1-receptoren vist sig i sig selv muligvis at beskytte nerverne mere, end bare sænkningen i kropstemperatur normalt gør. Det skal også undersøges nærmere.

Dansk ekspert i nedkøling: »Potentielt banebrydende«

Tilbage til 2011 hvor syv elever blev reddet efter den voldsomme nedkøling i den iskolde Præstø Fjord.

Det var dengang Benedict Kjærgaard, overlæge på Aalborg sygehus og lektor på Aarhus Universitet, som stod i spidsen for både den forudgående forskning og den redningsaktion, der gjorde det muligt at redde børnene.

Så hvad siger Danmarks førende forsker og overlæge i kontrolleret nedkøling af patienter med hjertestop til brugbarheden af den nye forskning?

Det har jeg talt med Benedict Kjærgaard om, og han finder det særdeles interessant med den nye potentielle metode til at påvirke bare hjernen alene – altså når en 'modgift' gives i kroppen, som ikke kan krydse blod-hjernebarrieren.

Han fortæller også, at køling efter iltmangel stadig i fleres øjne mangler en helt overbevisende effekt – og at det sagtens kan skyldes bivirkninger i form af kulderystelser.

Med et adenosin-præparat, som kan si bivirkninger i resten af kroppen fra, mener han, at forskningen måske er ude i noget banebrydende.

Især hvis arbejdet kan udføres i dyr, som er tættest muligt på mennesker.

ForskerZonen

Denne artikel er en del af ForskerZonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde. Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.

ForskerZonen er støttet af Lundbeckfonden.

Vi kender kun til toppen af isbjerget

Kelly Drew mener, at aktivering af den centrale receptor for adenosin A1 i hjernen nok har flere forskellige potentielle effekter, som også kan være relevante for mennesker – det er hun i øjeblikket i gang med at se nærmere på.

Artisk jordegern spiser madding

Guf, guf gulerod. Der skal lægges flere lækre lokkebidder ud i Denali nationalpark, for der er meget mere at undersøge på de arktiske jordegerns vintersøvn. ( Foto: Rhiannan Williams)

Samtidig skriver hun til mig, at receptoren efter hendes overbevisning kun er toppen af hele det komplekse isbjerg, som er vintersøvn.

Vintersøvnens gamemaster er sandsynligvis udgjort af et sammensurium af utallige mekanismer både på celleniveau og på helkropsniveau – det sidste er den centrale styring i hjernen via adenosin-receptoren et eksempel på.

Oveni hatten soves vintersøvnen også lidt forskelligt i forskellige dyr.

Altså kan vi måske en dag også lægge mennesker i dvale, men der er et stykke vej endnu at gå.

Med receptorens rolle i vintersøvnen – og med kopieringen af hele vintersøvnen –er  der brug for mere forskning for at udrede trådene og minimere sideeffekterne – men der er helt sikkert spændende resultater undervejs.

I første omgang er temperaturreguleringen (eller jo faktisk manglen på samme) interessant for os – og nok ikke så langt væk endda.

Flere forsøg på større dyr og til sidst i mennesker må vise, om vi kan bruge dyrenes pauseknap til at give den livgivende kulde videre til mennesker.

Adenosin A’hva? – du kender den faktisk fra din kaffekop
glad kaffe

Din daglige morgenkaffe virker såmænd også via adenosin-receptorer i din hjerne (Foto: Shutterstock)

  • Adenosin er et organisk molekyle med en proteinbase, adenin (som også indgår i DNA og RNA) påsat en sukkergruppe.
  • Adenosin er forgængeren for flere vigtige stoffer, som er helt centrale for vores energibeholdning (valutaen i kroppen for energi, ATP) og for signaleringsvejene, som vedligeholder vores ligevægt for energi (cyklisk AMP (cAMP) bruges i rigtig mange signaleringsveje).
  • Adenosin har en direkte indflydelse på niveauerne af cAMP. Det sker via en aktivering af fire receptorer, kendt som adenosin-receptorerne. Af dem er det den først fundne, famøst navngivet A1, der batter for vintersøvn.
  • Det er i øvrigt også ved binding til flere af adenosin-receptorerne, at koffein virker opkvikkende – din kaffekops aktive stof er faktisk en adenosin-receptor-antagonist og virker, som vi ved, modsat en søvndyssende agonist.
  • A1-receptorerne er massivt til stede i hjernen og i hele det centrale nervesystem. Aktivering af receptoren giver flere forskellige og endnu ikke helt udredte responser.

Kilder:

'Caffeine and adenosine', Journal of Alzheimers Disease (2010), DOI: 10.3233/JAD-2010-1379

'The Bioenergetic Network of Adenosine in Hibernation, Sleep, and Thermoregulation', kapitel 13 i Adenosine (2012), DOI: 10.1007/978-1-4614-3903-5_13.

Muskeltricks fra bjørne i vintersøvn

Forskningen i dyrs vintersøvn har netop for nylig fundet et andet meget lovende resultat i bjørne, som beskrevet i artikler i Politiken og publiceret i det anerkendte tidsskrift Nature Scientific Reports i april.

Bjørnes muskelceller svækkes nemlig ikke, når de sover vintersøvn, som det klart ville ske for mennesker i samme inaktive situation.

Du kender det fra din brækkede arm – den bliver overraskende hurtigt en kedeligt tynd udgave af sig selv; muskelmassen svinder ind.

Når man tilsætter bjørneblodets serum (blodvæsken minus de røde blodceller) til menneskelige muskelceller i en petriskål, har de det også markant bedre.

Det skyldes, at muskelcellernes normale nedbrydning af proteinerne sløves, nøjagtigt som det sker under bjørnens vinterhi. Resultatet er, at muskelcellen faktisk får mere at rutte med; den svulmer stærkt. Nøjagtigt som i bjørnen.

Forskere bag de bemærkelsesværdige resultater arbejder i øjeblikket videre med at isolere den eller de faktorer, som måske i fremtiden kan gives til mennesker for at forhindre tab af muskelmasse ved tvungen inaktivitet som knoglebrud eller endda rumrejser.

Forskningen er en del af det Skandinaviske Bjørneprojekt, som hvert år fanger svenske brunbjørne sommer og vinter til fysiologiske undersøgelser.

Kilde: 'Proteolysis inhibition by hibernating bear serum leads to increased protein content in human muscle cells', Nature Scientific Reports (2018), DOI: 10.1038/s41598-018-23891-5.

Ugens Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.




Det sker

26/09 kl. 19:00
Oplægsholder
Adresse
Chr. Hansen Auditoriet på Center for Sundhed og Samfund, Bartholinsgade 4A, 1356 København K
I samarbejde med