Sådan ved celler, hvad de skal være
Danske forskere har kortlagt en mekanisme, der styrer, hvad celler skal udvikle sig til. Forskningen kan også forklare udviklingen af forskellige former for kræft.

Epigenetik afgør, om en celle skal udvikle sig til at være en levercelle, en hudcelle eller én af 220 andre celletypper. Danske forskere har kortlagt den styrende mekanisme. (Foto: Shutterstock

 

Kroppen består af 220 forskellige celletyper med hver deres funktion. Selvom cellerne kan være meget forskellige, har de dog alle sammen de samme gener, hvoraf nogle er tændte, mens andre er slukkede.

Kombinationen af slukkede og tændte gener afgør, om den individuelle celle udvikler sig til eksempelvis en hudcelle, en levercelle eller en blodcelle.

Nu har danske forskere fundet ud af, hvordan cellerne kontrollerer, hvilke gener der er slukkede, og hvilke gener der er tændte.

Forskningen viser, at et proteinkompleks, kaldet PRC2, ikke i sig selv slukker for gener, hvilket forskere ellers hidtil har troet. I stedet binder PRC2 til gener, som skal forblive slukkede. Derved hjælper proteinkomplekset cellerne med at fastholde deres identitet, når den først er etableret.

Opdagelsen af PRC2’s funktion kan hjælpe til en bedre forståelse af, hvordan forskellige kræfttyper opstår.

»Vi har længe vidst, at PRC2 spillede en vigtig rolle i nogle former for kræft. Her kan en fejl i proteinkomplekset lede til ukontrolleret cellevækst. Derfor er det interessant, at vi nu kan vise den præcise funktion af PRC2 i reguleringen af, hvilke gener der er tændte og slukkede,« fortæller professor og forskningsleder fra forskningscentret BRIC (Biotech Research & Innovation Center) ved Københavns Universitet, Kristian Helin.

Kristian Helin er lederen af studiet, der netop er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Molecular Cell. Det eksperimentelle arbejde i studiet er udført af postdoc Eva Riising og postdoc Itys Comet.

Celletype bestemmes af 25.000 gener

Inden vi fortsætter med resultatet af den danske forskning, tager vi lige et kig på, hvad det hele drejer sig om.

Når en stamcelle skal blive til én af kroppens 220 forskellige celletyper, bliver en kombination af 25.000 forskellige gener tændt eller slukket. Kombinationen af tændte og slukkede gener afgør, hvordan cellen opfører sig og dermed også, hvad det er for en type celle.

Hidtil har forskere vidst, at PRC2 spiller en vigtig rolle i den sammenhæng, men de har ikke vidst hvordan.

PCR2 opretholder celle-identitet

Nu viser det nye studie, at PRC2 ikke tænder eller slukker generne i sig selv, men i stedet sørger for, at allerede slukkede gener forbliver slukkede, og at de ikke sporadisk bliver tændte igen.

På den måde hjælper PRC2 cellen med at opretholde sin identitet som for eksempel en levercelle, blodcelle eller hudcelle.

Uden PRC2 ville generne langsomt blive tændte igen, og cellen ville miste sin specialisering, vokse ukontrolleret og kan blive til en kræftcelle i stedet.

Kristian Helin forklarer:

»PRC2 bestemmer ikke cellens identitet, men det hjælper med at opretholde identiteten, når den først er etableret. Det er helt ny viden. Det er en helt fundamental funktion af et meget vigtigt proteinkompleks, som vi har fået kortlagt i dette studie,« siger han.

Kristian Helin fortæller også, at forskere længe har debatteret netop denne forskel i potentiel funktion af PRC2, men at intet er blevet bevist før nu.

PRC2 binder direkte til genet

Foruden at kortlægge PRC2’s helt fundamentale rolle har forskerne også fundet ud af, hvordan proteinkomplekset gør det.

Forskningen viser, at PRC2 binder direkte til DNA’et i de gener, der er blevet slukket af andre signalveje.

Fakta

Epigenetik er arvelige ændringer i det biologiske arvemateriale, der ikke er en ændring i selve DNA-sekvensen. Epigenetiske ændringer kan blokere for gener, så de ikke bliver udtrykt. Det kan ske ved blandt andet påsætning af forskellige molekyler, som eksemplvis de såkaldte methylgrupper, på DNAet. Epigenetiske ændringer kan også være foldninger af DNA'et, som sørger for at bestemte regioner ikke kan aflæses og oversættes til proteiner.

Forskerne har også fundet den sekvens af DNA, som PRC2 binder til. DNA-sekvensen findes i to tredjedele af alle vores gener, der dermed ligger under PRC2’s kontrol.

Opdagelsen betyder afslutningen på 10 års, indtil nu, forgæves søgen efter molekylære mekanismer, der kunne forklare, hvordan PRC2 indvirker på generne.

»I 10 år har forskere ledt efter faktorer, der rekrutterer PRC2 til DNA’et. Vores studie viser, at PRC2 i sig selv kan binde til DNA’et. Der ser altså ikke ud til, at der er behov for nogle andre faktorer, og det er derfor, vi ikke har kunnet finde dem,« forklarer Kristian Helin.

Giver bedre forståelse af kræft

Den nye opdagelse giver også forskere en bedre forståelse af udviklingen af forskellige kræfttyper.

Blandt andet er det tidligere vist, at blodkræft opstår som resultatet af en mutation i PRC2.

Flere medicinalfirmaer er da også i gang med at udvikle medicin baseret på PRC2-hæmmere.

Ifølge Kristian Helin giver det nye forskningsresultat en indsigt i, hvad der går galt, når blodkræft udvikles.

»En mutation i PRC2 kan lede til enten inaktivering af proteinkomplekset eller hyperaktivering. I begge tilfælde giver det et forkert genudtryk i cellen, der dermed bliver ved med at vokse ukontrolleret som en kræftcelle. Forhåbentlig vil der komme nogle gode resultater ud af medicinalfirmaernes tests med PRC2-hæmmere. Vores studier giver i hvert fald medicinalfirmaerne en bedre forståelse af funktionen af PRC2,« siger Kristian Helin.

Binding kan ophæves

Som modelsystem for deres forskning har BRIC-forskerne arbejdet med fosterstamceller fra mus.

Stamceller har endnu ikke fået deres identitet, og de er derfor ideelle at studere, når forskerne vil finde ud af mere om de mekanismer, der spiller ind i specialiseringen af cellerne.

I deres forsøg med stamcellerne fandt forskerne følgende:

  • Ved at udsætte cellerne for kemikalier kunne forskerne få dem til at specialisere sig i en bestemt retning. Her kunne forskerne se, at PRC2 først bandt til generne, efter cellerne var specialiseret. PRC2 afgjorde altså ikke, hvilke gener som skulle være tændte og slukkede. De sørgede blot for, at de forblev slukkede, efter de var blevet slukket af andre cellemekanismer under specialiseringen.
  • I et andet forsøg lavede forskerne stamceller, hvor PRC2 manglede. Her kunne de se, at generne stadig blev slukket, når stamceller blev induceret til at blive specialiseret, men at de senere hen blev tændte igen, da proteinkomplekset ikke var til stede i cellerne til at sørge for, at generne forblev slukkede.
  • Forskerne slukkede også kemisk for forskellige gener for at finde ud af, hvordan PCR2 ville reagere. Her viste det sig, at PRC2 bandt til alle de slukkede gener med den specifikke PRC2-DNA-sekvens og sørgede for, at de ikke blev tændt igen, selvom de var blevet slukket ’kunstigt’.

»Den samlede konklusion er, at vi nu kan vise, hvordan proteinkomplekset fungerer. Det er fundamentalt for forståelsen af stamceller, og hvordan de udvikler sig til forskellige typer celler. Det har også stor betydning for forståelsen af epigenetik generelt, da vores studie også viser, at processen kan ændres. Det kræver blot, at cellen sender et signal, der er stærkt nok til at tænde for genet igen. I så fald holder PRC2 op med at binde til et givent gen, og cellen kan udvikle sig i en ny retning,« siger Kristian Helin.

Kollega er begejstret

Professor i epigenetik ved Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, Anders Lade Nielsen har ikke selv deltaget i det nye danske studie, men han har læst det og er meget begejstret.

Ifølge Anders Lade Nielsen er resultaterne meget vigtige til at forklare nogle helt basale spørgsmål vedrørende samspillet mellem epigenetik og udvikling af sygdomme som eksempelvis kræft.

»Det har været kendt i mange år, at fejlregulering af PRC2 er involveret i en lang række kræftformer. Det har dog indtil nu været uklart, hvordan fejlfunktion af PRC2 på celleniveau kommer til udtryk. At det nu er lykkedes at vise, at PRC2 normalt fungerer som epigenetisk hukommelsesfaktor, sådan at et gen, der er forudbestemt til ikke at skulle benyttes, faktisk heller ikke bliver benyttet, er et nyt og væsentligt bidrag i udredningen af PRC2’s betydning både for normale celler og i cancerudvikling,« siger Anders Lade Nielsen.

Anders Lade Nielsen mener også, at det er oplagt at udvikle kemoterapeutiske stoffer, der kan ophæve konsekvensen af PRC2 fejlregulering.

»Med den nye viden om, hvordan PRC2 normalt er med til at etablere epigenetisk hukommelse, vil det forbedre muligheden for at udvikle sådanne stoffer til kontrolleret at ramme PRC2-fejlfunktioner i cancer,« forklarer Anders Lade Nielsen. 

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.


Se den nyeste video fra Tjek

Tjek er en YouTube-kanal om videnskab og sundhed henvendt til unge.

Indholdet på kanalen bliver produceret af Videnskab.dk's Center for Faglig Formidling med samme journalistiske arbejdsgange, som bliver anvendt på Videnskab.dk.