Ny viden om kræftgener kan optimere behandling
Behandlingen af kræft kan blive optimeret i fremtiden, efter at forskere vha. CRISPR har fundet en ny mekanisme for, hvordan kræftgener bliver aktiveret.
Kræftgener onkogenet løkke aktivere

Kræftgener, som er inaktive, fordi de sidder godt gemt væk og beskyttet i DNA-strukturen, kan blive aktiverede, hvis DNA-strukturen ændres. Den viden vil formentlig få stor betydning for, hvordan vi fremover behandler og screener for kræft. (Foto: Shutterstock)

Et stort skridt på vejen til at forstå en ny mekanisme for, hvordan kræftgener bliver aktiveret er blevet taget af Forskere fra et af verdens førende laboratorier for forskning i DNA-struktur og -regulering på Massachusetts Institute of Technology (MIT).

Menneskets arvemasse

Menneskets arvemasse består af DNA.

Et komplet sæt arvemasse kaldes et genom, som er tre milliarder nukleotider fordelt på 23 kromosomer. Celler består af to kromosomsæt, altså i alt seks milliarder nukleotider.

I udstrakt tilstand ville genomet være cirka to meter langt. Kromosomernes tætte sammenrulning gør det muligt at rumme den store information inden i vores mikroskopiske cellers kerner.  

Kilde: Biotech Academy

Den måde, DNA ligger pakket sammen i cellerne på, har nemlig vist sig at have stor betydning for, om bestemte gener udvikler sig til kræftgener, de såkaldte onkogener, der kan få en normal celle til at udvikle sig til en kræftcelle.

»Det her er en helt ny mekanisme for, hvordan kræft opstår. Det kan i fremtiden bidrage til både diagnostik og bedre behandling af kræft,« siger den danske postdoc Rasmus Otkjær Bak, der er medforfatter på artiklen.

Med støtte fra Det Frie Forskningsråd er han i øjeblikket på forskerophold på Stanford University og har arbejdet sammen med forskerholdet fra MIT om det opsigtsvækkende studie, som er publiceret i det anerkendte tidsskrift Science.

Mutation tænder for kræftgener

Mere præcist harde amerikanske forskere fundet ud af, at DNA’s struktur, hvor DNA folder sig op i nogle løkkestrukturer, er afgørende for, om kræftgener forbliver slukkede eller bliver aktiverede.

»Hvis du tager en lang snor og griber fat i snoren to steder og fører punkterne sammen, danner de en løkke. Der, hvor dine fingre holder fast i snoren, kaldes knudepunkter. I en DNA-løkke er det proteiner, der holder fast i knudepunkterne og danner løkken,« forklarer Rasmus Otkjær Bak om, hvordan DNA-løkkerne opstår.

»Normalt er et kræftgen slukket, fordi det sidder isoleret inde i en løkke, som er et afgrænset DNA-område. Problemet opstår, hvis løkken pludselig mister sin struktur på grund af en genmutation,« siger Rasmus Otkjær Bak.

»Hvis du får en genmutation i et af løkkens knudepunkter, kan proteinerne ikke danne løkken, og så er det ikke et isoleret område længere. Det betyder, at nogle kontrolområder, som sidder uden for løkken og ikke før havde adgang til området, kan komme i nærheden af kræftgener inde i området og aktivere dem,« forklarer han.

Kræftgener onkogenet løkke aktivere

Normalt vil kræftgenet, som på figuren benævnes onkogenet, være inaktivt, fordi et protein sørger for at holde sammen på løkken, som genet sidder i. Hvis DNA-strukturen bliver udsat for en mutation, kan dette dog resultere i, at løkken ikke kan holdes sammen. Så har kræftgenet mulighed for at binde sig til en anden, forstærkende del af DNA-strengen, blive aktivt og dermed give startskuddet til et sygdomsforløb. (Illustration: MIT)

LÆS OGSÅ: 2 ud af 3 kræfttyper kan ikke undgås med sund livsstil

Ødelagt løkkeområde havde øget aktivitet af kræft

Forskerne fra MIT og Stanford University gik simpelthen ind og ødelagde løkkedannelsen vha. CRISPR (se faktaboks). Herefter kunne de påvise, at der efterfølgende var en øget aktivitet af kræftgener inden i det ødelagte løkkeområde.

Sådan gjorde forskerne

I studiet ødelagde forskerne fra MIT og Stanford University genomets DNA-struktur og undersøgte, om det havde en effekt på aktiviteten af kræftgener.

Til det brugte de metoden CRISPR, som er en molekylær saks, der kan designes til at gå ind et helt specifikt sted i genomet og skære en DNA streng over.

Forskerne ødelagde de såkaldte DNA-løkker ved at skære det knudepunkt ud, hvor DNA strengen møder sig selv, når den danner en løkke.

Kilde: Postdoc Rasmus Otkjær Bak

Ideen til at lede i knudepunkterne fik forskerne, fordi de ved at kigge på enorme mængder af indsamlet data om kræftpatienter fandt ud af, at knudepunkterne ved mange kræftformer er meget hyppigt muteret.

»Det er et helt nyt paradigme inden for kræft og genetik, at den tredimensionelle struktur af generne er så vigtig for, at celler ikke udvikler sig til kræftceller,« siger Rasmus Otkjær Bak.

Studiet underbygger nyt kræftparadigme

Lektor Joachim Weischenfeldt er enig i, at kræftforskningen står over for et paradigmeskift. Han er kræftforsker på Biotech Research and Innovation Centre på Københavns Universitet.

»På baggrund af den viden, der er akkumuleret over de seneste to-tre år, kan vi se, at der er et klart skift i den måde, vi tænker, at cancergener bliver aktiveret og reguleret på,« siger Joachim Weischenfeldt.

LÆS OGSÅ: Danske forskere har måske fundet behandling mod kræft

Det særligt interessante er det, at genomets struktur betyder så meget, at man ved at ødelægge den kan aktivere cancergener, mener han:

»Studiet fra MIT bidrager i høj grad til at cementere den nye tankegang, fordi det viser, at cancergener kan blive aktiverede, når den tredimensionelle DNA-struktur ødelægges, det vil sige uden at ændre på selve cancergenets DNA. Det er helt klart nyt og meget interessant,« siger han.

»Det, de finder i MIT-studiet, er nu ikke så overraskende, fordi der tidligere har været publiceret studier, der viser, at man kan aktivere cancergener ved at ændre den tredimensionelle DNA-struktur, for eksempel ved at bringe gen-aktiverende DNA-elementer fra et andet sted på genomet hen i nærheden af cancergenet,« siger Joachim Weischenfeldt.

Ny viden kan give bedre kræftbehandling

Men hvorfor er det egentlig vigtigt at vide, hvordan kræftgener bliver aktiveret?

»Det giver mulighed for bedre at ramme en kræftsygdom med behandling, hvis vi forstår de mutationer, der ligger bag kræftformen,« siger Joachim Weischenfeldt og uddyber:

»Kun cirka to procent af vores arvemasse, også kaldet genom, består af DNA, der koder for proteiner. Vi har hidtil kun haft ringe viden om effekten af mutationer i de resterende 98 procent, der tidligere blev kaldt ’junk’-DNA. Nu begynder vi at forstå, at mutationer i disse områder kan aktivere kræftgener andre steder på genomet,« siger han.

Selvom den nye forståelse for DNA-strukturens rolle for udvikling af kræft bringer forskerne tættere på at forstå, hvordan kræft opstår, er vi langt fra at forstå processen til fulde.

Bevillingen

Rasmus Otkjær Baks forskning er støttet af Det Frie Forskningsråd.

Bevillingen er givet som del af Det Frie Forskningsråds forskerkarriereprogram Sapere Aude til forskertalenter i 2013.

»Forskningen åbner for, at vi ift. kræftpatienter kan få flere oplysninger om de bagvedliggende årsager til kræften ved at analysere alle mutationer i kræftcellens genom. Langt de fleste mutationer i en kræftcelle har dog ingen funktionel effekt, men opstår som følge af et øget antal mutationer. At finde netop de genetiske ændringer, der sørger for kræftcellernes øgede vækst, er afgørende,« siger Joachim Weischenfeldt.

Brug for flere studier

Selvom Joachim Weischenfeldt er begejstret for studiet, har han også et enkelt kritikpunkt.

»Det eneste, man kan anfægte ved studiet, er, at aktiviteten af cancergenerne ikke er særligt høj. Normalt går et cancergen fra at være slukket til en meget høj aktivitet. I MIT-studiet ser vi kun en lille effekt på cancergenerne, efter at de såkaldte ’knudepunkter’ er blevet fjernet,« siger Joachim Weischenfeldt.

»Derfor er der brug for flere undersøgelser af selve mekanismen. Man kunne ønske sig forsøget gentaget med cancerceller, der minder mere om de celler, der findes i patientens tumor, eller gentaget i modelsystemer for nærmere at undersøge effekten på cancergenets aktivitetsniveauet,« siger han.

LÆS OGSÅ: Allergi kan modvirke visse former for kræft

Rasmus Otkjær Bak er enig i kritikken af det nye studie:

»Aktivitetsniveauet kan bestemt afhænge af, hvilken celletype man undersøger. Herudover ved vi, at kræft sjældent opstår af én enkelt mutation, men kræver adskillige mutationer i forskellige cancergener. Derfor skal der opfølgende studier til for at belyse, hvordan mutationer i knudepunkterne spiller sammen med andre typer af mutationer,« siger han.

Ugens Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.