Mendelsk randomisering: Ny metode er forskernes 'vises sten'
Når forskere bruger befolkningsundersøgelser til at undersøge, om et bestemt stof er gavnligt eller skadeligt på lang sigt, bliver resultatet ofte overfortolket. Nu kommer genetikere på banen med en ny metode, der kan give klarere resultater. »Vi har fundet de vises sten,« siger genforsker.

Mendelsk randomisering udnytter Mendels love for arvelighed, der siger, at alle mennesker bærer på to udgaver af et gen for en given egenskab, og at det er helt tilfældigt, hvilken af de to genvarianter der nedarves til deres børn. (Foto: Shutterstock)

Sundhedsforskere har fået et nyt værktøj, der er ved at ryste indgroede forestillinger om, hvordan vores livsstil påvirker helbredet på lang sigt.

Værktøjet hedder mendelsk randomisering og er en ny metode opkaldt efter faderen til den moderne genetik, den østrig-ungarnske munk Gregor Mendel.

Med den nye metode kan forskere gøre brug af viden om store befolkningsgruppers gener til for eksempel at afsløre, om et moderat indtag af alkohol virkelig beskytter mod hjertesygdomme, som konventionelle befolkningsundersøgelser har tydet på.

LÆS OGSÅ: Kæmpestudie sår tvivl om alkohols gavnlige virkning

Forskere, der har taget værktøjet i brug, er begejstrede, fordi de med metoden kommer uden om problemer med korrelation og kausalitet, der plager traditionel epidemiologi.

I befolkningsundersøgelser finder forskerne tit mistænkelige sammenfald mellem udsving i to målinger – kaldet en korrelation – men hvor det ikke kan afgøres, om det ene udsving er årsag til det andet – det, som kaldes kausalitet eller årsagssammenhæng.

For eksempel har mange befolkningsundersøgelser vist, at folk, der har et moderat alkoholforbrug, generelt har mindre tendens til at få hjertesygdomme end dem, der slet ikke drikker alkohol.

Men der er tvivl om, hvorvidt det er alkohol i sig selv, der beskytter mod hjertesygdomme. De moderat drikkende kan nemlig have noget andet tilfælles – for eksempel gode kost- og motionsvaner – der er den virkelige årsag til deres sunde hjerter.

Se den britiske epidemiolog George Davey Smith fortælle om mendelsk randomisering (Video: University of Bristol)

Metoden efterligner lodtrækningsforsøg

Med mendelsk randomisering kan forskerne sammenligne to store grupper, der kun adskiller sig på ét område: Den ene gruppe er født med nogle gener, der gør, at de i gennemsnit drikker en smule mindre end den anden gruppe. Derved kan forskerne få et klarere indtryk af, om alkohol rent faktisk er årsagen.

Metoden efterligner på den måde randomiserede, kontrollerede studier – også kaldet lodtrækningsforsøg, der er kendt som guldstandarden inden for studiedesigns, men som ikke altid er mulige at gennemføre af økonomiske, praktiske eller etiske årsager.

»Alle os, der arbejder med genetik, synes, at vi har fundet de vises sten med mendelsk randomisering,« siger genforsker Lasse Folkersen.

»Traditionel epidemiologi har givet os mange vigtige indsigter, men de er bare korrelationer. Det er lidt frustrerende, når der bliver skrevet tekstbøger med korrelationer, og så ender de på en eller anden måde med at blive overfortolket – at sådan er det. Nu har vi opfundet en ny mulighed for at kaste noget lys på de her ellers lidt frustrerende 'bare korrelationer',« forklarer Lasse Folkersen, der er postdoc ved Institut for Systembiologi på Danmarks Tekniske Universitet.

Genetikkens tilfældigheder bliver udnyttet

Mendelsk randomisering blev egentlig foreslået helt tilbage i 1986, men blev først taget i brug for få år siden, i takt med at det blev teknisk muligt at måle genetisk variation på tværs af store befolkningsgrupper.

Metoden udnytter Mendels love for arvelighed, der siger, at alle mennesker bærer på to udgaver af et gen for en given egenskab, og at det er helt tilfældigt, hvilken af de to genvarianter der nedarves til deres børn. Ved undfangelse bliver mennesker altså fra naturens side delt op i to grupper: Én gruppe med dem, der har en bestemt genvariant, og en anden gruppe med dem, som ikke har denne variant.

Den østrigsk-ungarske munk Gregor Johann Mendel (20. juli 1822 – 6. januar 1884) er kendt som en pionær inden for arvelighedslære. I midten af 1800-tallet gennemførte han eksperimenter med 28.000 ærteplanter, der førte til to grundlæggende erkendelser inden for genetikken: Mendels 1. lov og Mendels 2. lov. <a>Læs meget mere om Gregor Mendel her</a>. (Foto: Wellcome Library, London)

LÆS OGSÅ: Store opdagelser: Arv – Mendel og arvelighedslovene

»Genetikken har lavet en randomisering for dig, og det gør, at du kan løfte dig ud over, at du bare har en korrelation,« siger Lasse Folkersen.

Der findes eksempelvis en bestemt genvariant, der gør, at bærere af varianten i gennemsnit har tendens til at drikke mindre alkohol end dem, der ikke har den. Ved at sammenligne grupperne med og uden den særlige genvariant og slå op i patientregistre, hvem der har haft hjertesygdom, kan forskerne finde ud af, om de, der er tilbøjelige til at drikke mindre, får flere eller færre hjertesygdomme end andre.

Metoden giver klarere svar

Det smarte for forskerne er, at denne tendens, som genvarianten bestemmer, er til stede uafhængigt af andre faktorer, så man kan undgå tvivl om årsagen med mendelsk randomisering.

»I gennemsnit vil de indtage mindre alkohol, og det har slet ikke noget at gøre med deres livsstil, om de er rige, om de har underliggende hjertesygdom og så videre, for det er ren genetik, og så har du dit kausale link,« forklarer Lasse Folkersen.

Med mendelsk randomisering bliver man heller ikke i tvivl om, om en indtagelse af et bestemt stof er årsag til en sygdom, eller om det i virkeligheden er en sygdom, der påvirker indtagelsen af stoffet – et problem, der kaldes omvendt årsagsretning.

»Du kan godt forestille dig, at alkohol påvirker kardiovaskulære sygdomme, men også at kardiovaskulære sygdomme påvirker alkoholindtag. Det kan gå begge veje. Men det kan du ikke forestille dig for genetikken. Du kan ikke forestille dig, at alkohol påvirker din genetik, eller at kardiovaskulære sygdomme påvirker genetikken. For din genetik er du bare født med,« siger Lasse Folkersen.

Mendelsk randomisering er en mytedræber

Der findes mange millioner genvarianter i mennesker. Efterhånden som forskerne får forståelse for de enkelte varianters egenskaber, vil det blive muligt at bruge mendelsk randomisering til at undersøge en lang række sammenhænge mellem vores helbred og faktorer, som vi kan gøre noget ved.

Mendelsk randomisering er allerede blevet brugt i adskillige studier, hvor konklusionerne går imod gængse fortolkninger af traditionelle befolkningsundersøgelser:

Metoden er ikke ufejlbarlig

Der er dog også en række udfordringer ved at bruge mendelsk randomisering:

  • Forskerne skal på forhånd kende en genetisk variant, der har en klar indflydelse på det, de gerne vil undersøge.
     
  • Den undersøgte genvariant må ikke have andre funktioner end den undersøgte. Hvis en variant, der får folk til at drikke mere kaffe, samtidig får folk til at spise flere grøntsager, kan der opstå effektforveksling, da det kan være svært at vide, om det er kaffen eller grøntsagerne, der påvirker helbredet. Derfor skal forskerne kende genvarianten rigtig godt.
     
  • De enkelte genvarianter har en meget lille effekt. Derfor bliver forskerne nødt til at lave studier med enorme befolkningsgrupper. Alternativt kan de undersøge flere genvarianter med den samme effekt, men med flere genvarianter er risikoen for effektforveksling også større.
     
  • I fremtiden vil flere og flere få kortlagt deres genom, og folks viden om deres gener vil få dem til at ændre adfærd. I de tilfælde vil forskerne ikke kunne være sikre på, hvilken effekt de enkelte genvarianter har.

Mendelsk randomisering vil blive brugt mere og mere

Trods udfordringerne regner folkesundhedsforsker Allan Linneberg med, at mendelsk randomisering kommer til at spille en rolle i flere og flere studier.

»Den her videnskabelige disciplin vil formentlig få yderligere vind i sejlene, i og med at vi får kortlagt, hvad de forskellige genetiske varianters funktion egentlig er,« vurderer Allan Linneberg, der er klinisk professor på Rigshospitalet og Institut for Klinisk Medicin på Københavns Universitet samt leder af Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed.

Han understreger dog, at der stadig vil være brug for de traditionelle randomiserede og epidemiologiske studier. Mendelsk randomisering skal ses som et supplement til de eksisterende metoder.

»Jeg mener ikke, at det er løsningen på alle vores problemer. Overhovedet ikke. Men det er en ny måde at levere ekstra dokumentation for de påstande, vi kommer med,« siger Allan Linneberg.

Derfor har forskerne brug for mendelsk randomisering

Et grundlæggende usikkerhed ved traditionelle befolkningsundersøgelser illustreres af følgende eksempel:

Den ene befolkningsundersøgelse efter den anden har fastslået, at der er en U-formet korrelation mellem alkoholindtag og hjerte-kar-sygdomme. Det vil sige, at de, som enten aldrig drikker eller drikker rigtig meget, har forhøjet risiko for at blive syge, mens midtergruppen, som nøjes med at drikke en enkelt genstand om dagen, har den laveste risiko.

Alligevel kan man ikke ud fra befolkningsundersøgelserne alene være sikker på, at det er bedre at snuppe en enkelt daglig drink frem for at lade helt være eller at drikke endnu mere.

Usikkerheden skyldes tre problemer, der er typiske for befolkningsundersøgelser:

  1. Fejlrapportering: I spørgeskemaundersøgelser kan de adspurgte have svært ved at huske, præcis hvor meget de har drukket, og en alkoholiker kan måske finde på at lyve og svare, at han intet drikker.

  2. Effektforveksling: Måske adskiller de, der drikker en enkelt genstand om dagen, sig fra de øvrige på andre områder end alkoholindtaget. De smådrikkende kan generelt være fra en rigere del af befolkningen, der spiser bedre og motionerer mere, og måske er det disse faktorer, der er den virkelige årsag til, at de har sundere hjerter.
     
  3. Omvendt årsagsretning: Det kan være, at det ikke er fraværet af alkohol, der giver afholdsmændene hjertesygdomme, men snarere det stik modsatte, nemlig at de i forvejen har hjertesygdom på vej, og de derfor har det dårligt og holder sig fra fester og alkohol.

Alle metoder har svagheder

Forskerne bag befolkningsundersøgelser forsøger at løse problemet med effektforveksling ved at bruge statistiske metoder til at tage højde for de øvrige faktorer – de såkaldte confoundere, der kan forvirre i forhold til at bestemme årsagen – men det er ikke altid muligt.

»De statistiske analyser er afhængige af, at confounderne er fuldstændig præcist målt, og det er de sjældent. Alder og køn er vi gode til at måle, men fysisk aktivitet og kost er stort set umuligt at måle præcist. Der kan også være faktorer, vi slet ikke har målt, og hvis vi ikke har målt faktorerne, kan vi ikke tage højde for dem i vores analyser,« siger Allan Linneberg.

Trods de tre problemer bliver korrelationer i befolkningsundersøgelser ofte overfortolket, som om at der også er en årsagssammenhæng – især når forskningen bliver videreformidlet i medierne, mener Lasse Folkersen.

»Kernen er, at korrelation ikke er det samme som kausalitet. Epidemiologi er godt, og man læser enormt meget om det i populærvidenskab; nu giver det stof kræft, eller nu giver det stof ikke kræft, men det er altid korrelation. Der skal en helt anden type studier til for at vise, at det faktisk er det stof, som giver kræft, og at det ikke bare er en markør,« siger Lasse Folkersen.

Andre metoder kan være laboratorieforsøg med dyr eller enkelte celler i reagensglas, men disse eksperimentelle undersøgelser viser ikke nødvendigvis, hvordan et stof virker i menneskekroppen.

»Man har den kæmpe fordel ved dyrestudierne, at man kan manipulere en masse omstændigheder og har fuldstændig kontrol over, hvad der foregår, men man skal ikke tro, at det er løsningen på alt heller. Nogle gange er det, der gælder i en rotte, altså ikke gældende i mennesker,« siger Allan Linneberg.

Den bedste metode kan være umulig at gennemføre

Den bedste metode er et randomiseret, kontrolleret forsøg. I den simpleste form deles et stort antal mennesker efter lodtrækning i to grupper. Den ene gruppe bliver udsat for et stof, mens en anden gruppe – en kontrolgruppe – ikke får stoffet. Efter en periode vil effekten af stoffet kunne måles, fordi det alene er mængden det givne stof, der adskiller grupperne.

Et randomiseret, kontrolleret forsøg er dog dyrt, og det er ikke altid muligt at gennemføre af etiske og praktiske årsager.

»Det er det perfekte studie til at etablere kausalitet. Men man kan ikke forestille sig, at nogen vil sætte et klinisk randomiseret studie op over 10 år med alkoholindtag. Der ikke nogen, der vil gå med til, at nogle forskere skulle komme og sige, hvor meget de skulle drikke de næste 10 år,« siger Lasse Folkersen.

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.