Kredsløbet kan tage skade af mild smertestillende medicin
De fleste tager et par smertestillende fra tid til anden, selv om der kan være alvorlige bivirkninger ved den såkaldte NSAID-medicin. Men hvordan virker medicinen, og hvordan mindsker du risikoen for at skade kredsløbet? Professor Boye Jensen giver svaret.
hovedpine smerter ondt smertestillende

Mild smertestillende medicin, som også dæmper inflammation, eller betændelse, i kroppen, har vist sig at have utilsigtede bivirkninger på kredsløb og organer. Det er derfor ikke ligegyldigt, hvilken slags medicin du tager til eksempelvis hovedpinen. (Foto: Shutterstock)

Ny viden inden for smertebehandling har fået dramatiske konsekvenser for, hvordan man bør behandle lette smertetilstande.

Historien kort
  • Smertestillende medicin af typen NSAID (som ibuprofen eller ipren) kan også dæmpe feber og mindske risikoen for blodpropper. Men NSAID-medicin hæmmer ikke kun de processer, der gør dig syg. Den rammer også sunde funktioner og kan give mavesår og nedsat nyrefunktion.
  • Årsagen til det skal findes i, at NSAID-medicinen hæmmer bestemte enzymer i kroppen uden hensyn til, om de beskytter eller fremkalder inflammation. 
  • Der findes nu NSAID-medicin, der er målrettet forskellige enzymer og processer for at undgå disse bivirkninger. Risikoen for at blive syg af at indtage NSAID i små mængder og over en kortere periode er derfor lille.

Svagt smertestillende og betændelsesdæmpende medicin kan nemlig øge risikoen for hjerte-karsygdom og død.

Lægemidler i denne gruppe (non-steriode anti-inflammatoriske stoffer, forkortet NSAID) er meget udbredte. Det drejer sig blandt andet om Brufen, Todolac, Ipren, Naproxen, Voltaren (med mange flere), hvoraf nogle fås i håndkøb.

De fleste kender til 'hjertemagnyl', der veldokumenteret beskytter mod blodpropper i hjerne og hjerte.

Hvordan kan andre lægemidler i samme stofgruppe så have den præcis modsatte effekt? Og hvorfor blev denne alvorlige bivirkning ikke opdaget tidligere, når medicinen er så udbredt? Må man slet ikke indtage disse stoffer mere?

Heldigvis er udviklingen af NSAID-medicin nået langt, så de forskellige præparater fungerer mere målrettet.

Om du skal holde dig væk fra NSAID-medicin kommer derfor an på typen af smerte (for eksempel om det er hovedpine eller gigtsmerter), og om du ellers fejler noget, der kan blive forværret af at indtage NSAID-medicin.

Sådan virker håndkøbsmedicin mod smerter

Aspirin (acetylsalicylsyre) isoleret fra pilebark har været kendt af mellemamerikanske indianere som et godt middel til at sænke feber og modvirke smerter.

Den tyske koncern BAYER var først til i 1890’erne at markedsføre midlet. I 1970’erne blev det opklaret, hvordan aspirin virker, og det udløste nobelprisen til englænderen John Vane.

feber syg sygdom sengeliggende influenza cold kvinde

Vi har fra barnsben fået at vide, at et par smertestillende, når vi er syge, også kan tage toppen af feberen. Men mild smertestillende medicin kan have bivirkninger, som er værre end forkølelse. (Foto: Shutterstock)

Aspirin hæmmer enzymet cyclooxygenase – forkortet COX. COX-enzymet frisætter signalstoffer, prostaglandiner, fra kroppens cellemembraner. Det er dette signalstof, der i sidste ende gør, at du har ondt.

Når disse fedtsyrer er slået fri af membranen, er det COX-enzymet, der danner de aktive prostaglandiner. Prostaglandiner nedbrydes hurtigt og virker lokalt på stedet, hvor de dannes.

Fed fisk til prostaglandin

Gruppen af signalstoffer prostaglandiner er fedtsyrer – passive byggesten i cellernes membraner. Når du føler smerte, er det, fordi prostaglandiner 'slår sig løs' i kroppen.

Det er for at fylde dine membraner op med omega 3- og 6-fedtsyrer, der kan blive til prostaglandier, at du skal spise fed fisk hver uge.

De fremmer inflammation, altså en betændelsesreaktion, der kommer til udtryk enten lokalt, som hævelse, rødme, smerte og varme, når man for eksempel har klemt sin finger – og/eller i hele kroppen som feber.

Feber udløses i hjernen, hvor prostaglandin er signalet, der skruer op for termostaten. Denne proces modvirkes af aspirin og NSAID generelt – stofferne sænker feberen, når man for eksempel har influenza.

Prostaglandiner fremmer smerteopfattelse. Når aspirin og NSAID hæmmer og modvirker signalet fra prostaglandinerne, oplever vi derfor mindre smerte – både ude i fingeren, men også i centralnervesystemet på smertesignalets vej til hjernen. 

Signalstoffer standser blødning

Den anden side af prostaglandiner er, at de også har mange normale effekter i den raske krop:

  • Det er de signalstoffer, som beskytter maveslimhinden mod den barske saltsyre og fordøjelsesenzymer i mavesækken ved at fremme dannelse af et tyndt slimlag på den indre overflade.
  • De medvirker til normal cyklisk ægløsning hos kvinden og stimulerer veer ved den normale fødsel.
  • Det bruger man, når man med en prostaglandin-stikpille fremmer en fødsel, der er gået i stå eller ikke gået i gang.
  • De fremmer også vand– og saltudskillelse i nyrerne.

papercut skåret finger sår nsaid

Det gør som regel lidt nas at skære sig i fingeren. Men var du klar over, at det er det samme enzym, der fremkalder smerten, som får blødningen til at stoppe? (Foto: Shutterstock)

Særlig interessant er det, at blodets evne til at størkne involverer COX-aktivitet og prostaglandiner. I blodet cirkulerer blodplader, der aktiveres, hvis de får kontakt til overflader udenfor blodkarrene, for eksempel hvis man skærer sig i fingeren.  

Et led i blodpladernes aktivering er, at COX-enzymet bliver aktivt. Det sætter gang i signalstoffet prostaglandinen, og gennem det dannes et andet stof, som fremmer blodpladernes evne til at klistre sammen. Det trækker blodkarrene sammen på det sted, man har skåret sig. Effektivt lukkes hullet, og blødningen standser. 

COX-blokkere hæmmer også normale funktioner

Dannelsen af det stof, der får blodplader til at klistre og blodkar til at trække sig sammen, hæmmes af aspirin og andre NSAID-smertestillende stoffer. Aspirin er særlig effektiv og virker 'blodfortyndende' i længere tid. Faktisk de 10 dage en blodplade cirka lever.

Indtaget forebyggende kan daglig aspirin modvirke blodpropdannelse på indersiden af et blodkar ved åreforkalkning. Er man i risikogruppen, yder daglig hjertemagnyl beskyttelse.

I 1960’erne og 70’erne udviklede lægemiddelindustrien en lang række stoffer, der ligesom aspirin bruges til behandling af kronisk betændelse som eksempelvis leddegigt.

Det var stoffer som naproxen, ibuprofen, diklofenac, indometacin og mange flere. De havde nogenlunde samme virkning som aspirin, altså smertestillende, feberdæmpende og blodfortyndende, men den tid de virkede i kroppen varierede.

Når man hæmmer cyclooxygenase, altså COX-enzymet, går det ud over de normale funktioner af prostaglandiner såvel som sygelige processer, smerte og betændelse.

smerte ondt i ryggen arbejde skade smerter av

Rigtig mange danskere lider fra tid til anden af rygsmerter. Men det er ikke ligegyldigt, hvilken slags piller man tager for at dulme smerterne. (Foto: Shutterstock)

Derfor har NSAID en række bivirkninger. En alvorlig bivirkning ved hjertemagnyl og alle NSAID’er er irritation og smerter i maven.

Mere alvorligt er egentligt mavesår, der kan føre til hul gennem mavesækken eller tolvfingertarmen eller til kraftig blødning. Begge dele kan tage livet af patienten. Det medfører mere end 100 dødsfald om året i Danmark.

Som tidligere nævnt har signalstoffet prostaglandin også den funktion, at det hjælper til udskillelse af vand og salt fra nyrerne. Den nyrebeskyttende virkning af prostaglandiner afsløres ved tilfælde, hvor især ekstremsportsfolk kommer galt afsted.

Ofte på grund af en skade indtages der NSAID-medicin under for eksempel ekstremløb. Her er nyrefunktionen udfordret, og NSAID kan udløse et akut nyresvigt, som man dog kan komme sig over.

Mindre dramatisk, men alligevel vigtigt, er væskeophobning og vand i lungerne hos ældre. Er man gravid eller ønsker at blive det, skal man helst undgå NSAID-indtag.

Alle disse bivirkninger til NSAID har været kendt i årtier. De har været årsag til, at der har været en stor interesse i at udvikle mere målrettet behandling, hvor kun de betændelsesrelaterede effekter blev hæmmet.

Opdagelsen af et nyt COX-enzym

Det var derfor en meget positiv videnskabelig nyhed i 1990’erne, at grundforskning viste eksistensen af endnu et enzym, der kunne danne prostaglandiner. Det allerede kendte enzym omdøbte man til COX-1, mens det nye blev nummer 2 og fik navnet COX-2.

Spørgsmålet om, hvordan andre lægemidler i samme stofgruppe kan have den præcis modsatte effekt, skal findes her.

COX-2 gjorde præcis det samme som COX-1, men var især forbundet med inflammation. Det var nærmest ikke aktivt i vævene hos raske. I modsætning findes COX-1 i mave-tarmkanalen, i livmoderen, i blodpladerne og i nyrerne samt mange andre steder hos raske.

ondt i ryggen smerte

Selv om det er fristende at tage et par smertestillende, når man for eksempel har ondt i ryggen, er det ikke nødvendigvis altid løsningen. Der er nemlig bivirkninger ved at tage mild smertelindrende NSAID-medicin. (Foto: Shutterstock)

Denne fordeling af enzymerne mellem rask og syg førte til, at lægemiddelindustrien hurtigt udviklede lægemidler, der hæmmede COX-2, men ikke COX-1. Forventningen var, at disse lægemidler ville have alle de kendte gavnlige effekter af NSAID, men ikke bivirkningerne.

Studier viste, at de gavnlige smertestillende og betændelseshæmmende effekter var de samme med COX-2-hæmmere, mens bivirkningerne fra især mave-tarmkanalen var færre.

Overså vigtige forskningsdata

Man overså i begyndelsen af COX-2-hæmmer-æraen grundforskningsdata, der viste, at COX-2 ikke kun var aktivt ved betændelse.

COX-2 findes også få men vigtige steder i den normale organisme, blandt andet i nyrerne og i blodkarrenes indre beklædning – på samme måde som COX-1.

Forsøg med raske personer viste, at COX-2-hæmmere sænkede dannelsen af prostaglandin-signalstoffet prostacyklin, men netop ikke blokerede blodpladeaktivering via COX-1.

Og hvad så? Forsøg i mus viste samtidig, at prostacyklin har en hjertebeskyttende virkning ved at sænke blodtrykket, afslappe blodkarrene og modvirke blodpladeaktivering.

Med andre ord, COX-2-hæmmere blokerer et normalt og hjertebeskyttende signal, mens COX-1, der fremmer aktivering af blodplader (som når vi skærer os i fingeren), ikke blev hæmmet.

Man havde uden at gennemskue det opnået det præcis modsatte af aspirins virkning: Uhæmmede, aktive klistrende blodplader samtidig med, at man slukkede for det beskyttende prostacyklin. 

Begrænset brug af COX-2-hæmmere

Omkring år 2000 blev COX-2-hæmmerne meget hurtigt udbredt og markedsført som bivirkningsfri behandling af smerte og betændelse, især i USA.

smerte smertestillende ondt feber

Der findes mange typer af betændelsesdæmpende medicin, men der er forskel på, om de er rettet mod COX-1- eller COX-2-enzymet. (Foto: Shutterstock)

Først derefter blev man kritisk opmærksom på, at COX-2-hæmmere gav blodpropper i hjerne og hjerte, og i 2004 blev COX-2-blokkeren rofecoxib trukket tilbage fra markedet.

Først senere blev man opmærksom på, at mange af de gammelkendte NSAID’er i varierende grad hæmmede både COX-1 og COX-2.

Registerforsøg, herunder især danske, viste, at behandling med gammelkendte NSAID’er, der i nogen grad også hæmmede COX-2, medførte øget forekomst af hjerte-karsygdom og død. Det sås også efter kort tids behandling – helt ned til en uge. Så altså:

  • Jo mere COX-2-hæmning i forhold til COX-1, jo større risiko for hjerte-karsygdom og dødsfald (på grund af blokering af signalstoffet, som sænker blodtrykket og modvirker blodpladeaktivering, altså blodfortykning).
  • Jo mindre COX-2-hæmning i forhold til COX-1, jo mere hjertebeskyttelse (aspirin!).

Hurtigt ændrede retningslinjerne for behandling sig, så COX-2-hæmmere i vidt omfang helt undgås. Dernæst passer man på med kendte NSAID’er, så de, der hæmmer både COX-1 og -2, ikke gives til patienter med den mindste risiko for hjerte-karsygdom (rygning, overvægt, øget kolesterol, tidligere hjerte-karsygdom).

Skal man behandles i længere tid, vælger man NSAID, som i ringe grad hæmmer COX-2 (naproxen, ibuprofen).

Er der alternativer til NSAID-behandling?

Hvorfor havde man ikke tidligere set disse relativt hyppige og alvorlige bivirkninger til medicin, der var på markedet i mere end 40 år?

Nok fordi det især er ældrebefolkningen, der indtager dem, og fordi det spektrum af sygdomme, der udløses (blodprop i hjerne og hjerte), forekommer relativt hyppigt i forvejen, og fordi risikoen trods alt er relativt lille.  

Hvor stor er risikoen? Meta-analyser af kontrollerede forsøg tyder på, at for hver 1.000 patienter, der for eksempel indtager COX-1/COX-2-hæmmeren diklofenac i et år, udløses der 3-6 ekstra tilfælde af alvorlig hjerte-karsygdom.

Er der alternativer til smertebehandling med NSAID, og hvad skal man gøre?

  • Ja, for det første behøver de fleste lette smertetilstande ikke behandling.
  • Dernæst er visse smertetyper uden inflammation bedst behandlet uden NSAID – for eksempel med paracetamol, der ikke har disse hjerte-karbivirkninger.
ForskerZonen

Denne artikel er en del af ForskerZonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde. Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.

ForskerZonen er støttet af Lundbeckfonden.

Hvad kan vi lære?

Har man nu hældt barnet ud med badevandet ved at blive alt for begrænsende i forhold til COX-2-hæmmere?

Tja, måske. Dels fordi nye undersøgelser fra 2016 med COX-2-blokkeren celecoxib ikke kunne påvise overhyppighed af hjerte-karsygdom, og dels fordi det står fast, at COX-2 er forbundet med inflammation.

Grundforskningsforsøg har vist, at hvis man bare rammer COX-2 kun i betændelsesceller, har det gavnlige effekter på åreforkalkning og ved blodtryksforhøjelse. Det kunne være en strategi at få målrettet behandlingen mere mod COX-2 kun i betændelsesceller.

Et andet væsentligt aspekt er, at cellevækst i blandt andet tyktarmen og i brystkirtlen fremmes af COX-2 og prostaglandiner. En mulig støttende brug af COX-2-hæmmere til behandling mod hyppige cancerformer kunne være relevant.

Man har lavet forsøg med COX-2-hæmmere, der virker på indersiden af tarmen og ikke optages i kroppen med god effekt. Det er et område, der fortsat forskes i.

En overskrift på en leder i Ugeskrift for Læger udtrykker det klart: ”Sidste kapitel om NSAID-bivirkninger er ikke skrevet endnu”!