Forskere har længe kendt til bivirkninger, der ligner dem fra AstraZeneca-vaccinen
Dyreforsøg har for 15 år siden indikeret, at adenovirussen, som AstraZeneca er baseret på, kobles til blodpropper. Har forskerne glemt den tidligere forskning?
COVID-19 corona sygdom smitte bakterier RNA DNA virale protein genetisk vilde dyr får antistoffer epidemi pandemi udbredelse udbrud global spredning vaccine behandling

Lighederne omkring bivirkningerne i forbindelse med de tidligere dyrestudier og de sjældne blodpropper er påfaldende, mener flere forskere. Det er dog fortsat uklart, hvor meget dyrestudierne kan fortælle om årsagerne til bivirkningerne efter AstraZeneca- og Johnson & Johnson-vaccinerne. (Foto: Shutterstock)

Lighederne omkring bivirkningerne i forbindelse med de tidligere dyrestudier og de sjældne blodpropper er påfaldende, mener flere forskere. Det er dog fortsat uklart, hvor meget dyrestudierne kan fortælle om årsagerne til bivirkningerne efter AstraZeneca- og Johnson & Johnson-vaccinerne. (Foto: Shutterstock)

Flere tilfælde af usædvanlige og alvorlige blodpropper samt blødninger og et lavt niveau af blodplader er årsag til, at Norge og Danmark 11. marts standsede brugen af AstraZeneca-vaccinen.

For nylig forklarede forskere bivirkningerne i en artikel i tidsskriftet New England Journal of Medicine, hvor de kaldte dem 'vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia' – forkortet 'VITT'.

Men symptomerne er ikke ukendte. I hvert fald ikke for forskere, som nøje har gransket, hvordan såkaldte 'adenovirus-vektorer' som dem, AstraZeneca-vaccinen er lavet på, fragter medicin ind i kroppen.

»Syndromet med et lavt blodpladetal og blodpropdannelse var velkendt indenfor fagområdet, som brugte adenovirus-vektorer på det tidspunkt,« skriver den norske biolog Gro Amdam i en email til forskning.no, Videnskab.dk's norske søstersite.

Adenovirus-vektorer

AstraZeneca er en såkaldt viral-vektor-vaccine.

En viral vektor er et værktøj, der fungerer som et meget lille postbud, der leverer genetisk materiale til cellerne.

Med virale vektor-vacciner benyttes virusvektorens naturlige evne til at finde frem til og trænge ind i cellerne og levere den genetiske kode for spike-proteinet til cellen.

Virusvektoren er lavet af en modificeret version af en almindelig forkølelsesvirus fra chimpanser, som hedder en adenovirus.

Dele af adenovirusset er blevet ændret til at ligne coronavirus – uden at forårsage sygdom.

Kilde: sundhed.dk

»Dyrestudier påviste fænomenet, blandt andet i forsøg med aber, kaniner og mus. Problemet blev en snublesten for forskningen og udviklingen af genterapi,« fortsætter Gro Amdam, som er professor ved Arizona State University.

Det undrer hende, at denne tilstand nu bliver fremstillet som 'mystisk'. Har forskerne glemt denne tidligere forskning?

Lavt blodpladeniveau hos mus

I Canada har professor Maha Othman ved Queen's University haft den samme tanke. Hun er ekspert i blødninger og blodpropdannelse. For 15 år siden var hun én af de forskere, som Gro Amdam hentyder til.

I 1990'erne var adenovirus til brug i genterapi det helt store forskningsgennembrud, men et dødsfald i et klinisk studie satte en stopper for forsøgene.

Forskerne brugte det næste årti på at studere immunresponsen på adenovirus.

Maha Othman undersøgte, hvilken effekt adenovirusvektor-teknologien havde på blodpladerne, som er små, farveløse cellefragmenter i vores blod, der danner klumper og standser eller afværger blødninger. 

Adenovirusserne kan i sig selv forårsage luftvejsinfektion, men når de bruges i vacciner, kan de ikke, for så er deres evne til at kopiere sig i cellerne fjernet.

»Det er imidlertid vigtigt at bemærke, at disse virusser stadig kan udløse immunreaktioner, som kan påvirke blodplader og koagulation,« siger Maha Othman.

I hendes studie fra 2006, publiceret i tidsskriftet Hemostatis, Thrombosis, and Vascular Biology, blev adenovirus uden evne til at kopiere sig selv givet til mus. I løbet af 24 timer førte det til lave blodpladenivauer.

Lave blodplader og blodpropper kan skyldes adenovirus

Det viste sig, at adenovirus kan aktivere musenes blodplader. Aktiverede blodplader udløser koagulering og må derfor fjernes fra blodet - og dermed synker antallet af blodplader.

Maha Othman opdagede, at adenovirusserne trængte ind i blodpladerne ved hjælp af en bestemt modtager, kaldet CAR - Coxasckievirus and adenovirus receptor.

Processen var også knyttet til udløsningen af et klæbrigt protein, som spiller en vigtig rolle i blodpropdannelsen.

Men hvad betyder det for forskerne?

»Det fortæller os, at adenovirus kan forårsage lave blodplader, og at aktivering af koagulering og blodpropper også kan forårsages af adenovirus,« siger Maha Othman.

»Jeg vil ikke blive overrasket, hvis eksperimenter på et senere tidspunkt beviser, at denne sjældne bivirkning skyldes selve adenovirussen. Uanset hvad, kan det være en faktor, og det er værd at studere,« siger hun.

Maha Othman og 105 andre eksperter på feltet diskuterer dagligt AstraZeneca-bivirkningerne i en email-gruppe. Hun håber, at adenovirus-effekterne snart bliver taget op til grundig diskussion.

Det er blevet påpeget, at AstraZeneca-vaccinen og Johnson & Johnson-vaccinen bruger forskellige adenovirus-typer, men ifølge Maha Othman vil processen i forbindelse med måden, de trænger ind i blodpladerne, være den samme - også selvom der er tale om forskellige typer.

Risikoen for at aktivere blodpladerne vil derfor være til stede i alle adenovirus-vacciner.

Så ikke koblingen med det samme

Også immunologen Gunnveig Grødeland, der er med i en ekspertgruppe, som evaluerer brugen af AstraZeneca-vaccinen i Norge, mener, at studier og observationer indtil videre indikerer, at de usædvanlige blodpropeffekter kan skyldes adenovirusserne.

Det åbnede immunologiprofessor Anne Spurkland også op for i et interview med i Norges næststørste avis, VG.

Da de usædvanlige blodproptilfælde med lave blodplader dukkede op efter AstraZeneca-vaccinering, koblede Maha Othman det først ikke umiddelbart det til de gamle dyrestudier.

»Jeg arbejdede med det i tre år. Jeg dyrkede adenovirusser i laboratoriet og injicerede dem i mus for at studere effekten på blodplader og koagulering, men alligevel så jeg ikke koblingen før for et par uger siden, da VITT også blev rapporteret i forbindelse med til Johnson & Johnson-vaccinen – endnu en adenovirusbaseret vaccine,« siger hun til forskning.no.

Samtidig er Maha Othman bekymret for, hvordan informationen om de tidligere fund vil påvirke offentligheden og de mange millioner mennesker, som venter på at blive vaccineret.

»De kommer til at sige: Betyder det ikke, at det er farligt? Og hvorfor blev det ikke stoppet?« siger professoren.

»Ifølge rapporterne, er disse bivirkninger fortsat sjældne. Jeg mener dog, at fordelene ved vaccination er større end risikoen, som situationen er nu.«

OBS: Vigtige forskelle mellem dyrestudierne og vaccinerne

Det er fortsat ikke klart, hvor meget dyrestudierne kan fortælle om årsagerne til bivirkningerne efter AstraZeneca- og Johnson & Johnson-vaccinerne.

Dyrene i studierne fik betydelig større doser af adenovirus, end der er i vaccinerne. De fik også dosen direkte i blodet, mens vaccinerne injiceres i en muskel. Det påpeger flere eksperter overfor forskning.no.

Maha Othman understreger også forskelle mellem hendes forskning og coronavaccinerne.

»Dosen i vaccinerne er anderledes end den, vi brugte. Måden, virussen blev givet til musene, er en anden. Arterne er forskellige - mus er ikke mennesker. Og adenovirusserne er forskellige. AstraZeneca bruger en anden type end Johnson & Johnson,« siger Maha Othman.

Vi har brug for flere studier for at afdække, om der er en sammenhæng mellem dyrestudiernes fund og de usædvanlige blodpropper, som knyttes til de to vacciner, understreger hun.

Men det er muligt, at de lave blodplader, som er beskrevet i VITT-bivirkningerne, skyldes adenovirusserne, siger professoren.

»Bivirkningerne er måske overraskende for nogle, men for andre - vi kendte godt til dem, og det var for 14 år siden.«

»Ikke direkte sammenligneligt«

»Vi ved endnu ikke helt, om der er en sammenhæng mellem blodpropperne og vaccinen. Det er forsat meget usikkerhed,« siger Tor Kristian Andersen, som er immunolog og vaccineforsker ved Rigshospitalet i Oslo.

Han mener, at lighederne omkring bivirkningerne i forbindelse med dyrestudierne er påfaldende, men på samme tid mener han, at det er vanskeligt at sammenligne dem med de konklusioner, vi indtil videre har draget om vaccinebivirkningerne.

Tor Kristian Andersen fremhæver den førnævnte forskel i dosering, samt hvordan adenovirussen bliver tilført kroppen.

»Dét, at man får en type uønsket respons, når noget gives intravenøst (i blodet, red.), er ikke sammenligneligt med det at injicere en vaccine,« siger Tor Kristian Andersen.

Han tror, at fagmiljøerne er klar over og har diskuteret den tidligere forskningen, selvom den ikke er blevet omtalt i medierne.

»Alle sikkerhedsstudierne tyder på, at vaccinen er sikker«

Samlet set, peger både de gamle dyrestudier og det nydefinerede VITT-syndrom på, at adenovirus-vektorerne kan have en uønsket effekt i visse situationer, mener han.

Samtidig blev både blodplader og blodpropper undersøgt i de kliniske studier for AstraZeneca-vaccinen, uden at der blev fundet ligheder med det, som tidligere blev dokumenteret i dyrestudier om adenovirus i genterapi, ifølge Andersen.

»Alle sikkerhedsstudierne frem mod massevaccineringen tyder på, at vaccinen er sikker, så det er uhyre sjældent.«

Ingen af studierne sår desuden tvivl om, at det var en god idé å bruge adenovirus-vektorer i en vaccine, mener Tor Kristian Andersen.

»Det er ikke sådan, at man burde have set nærmere på det, eller holde udviklingen tilbage.«

Lægemiddelstyrelsen kender til dyrestudierne

Lægemiddelstyrelsen i Norge fortæller forskning.no, at man er bekendt med dyrestudierne, som indikerer, at adenovirus kan resultere i lave blodplader og påvirke koagulation.

Men studierne er ikke blevet brugt som basis i den norske lægemiddelstyrelses vurdering af AstraZeneca- og Johnson & Johnson-vaccinerne - ikke engang da de skulle godkendes, ifølge Svein Rune Andersen, fagdirektør for vacciner hos det norske lægemiddelagentur.

Lægemiddelstyrelsen er repræsenteret i det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) bivirkningskomité. Her ønsker de at belyse de bagvedliggende mekanismer i størst mulig grad, fortæller han.

Og i en rapport om AstraZeneca-vaccinen, publiceret 8. april, refererer bivirkningskomiteen til ét af Maha Othman og hendes kollegers studier, som blev publiceret i tidsskriftet Blood i 2007.

Afspejler ikke situationen ved vaccination

I lighed med de andre forskere, som forskning.no har talt med, mener Tor Kristian Andersen heller ikke, at de de tidligere dyrestudier afspejler situationen ved vaccination, hvor dosis af adenovirus, som injiceres i musklen, er meget lavere.

»Alle dyredata for AstraZeneca- og Johnson-vaccinerne er nøje vurderet. De har ikke givet anledning til mistanke om, at vaccinerne forårsager uønskede effekter i mennesker,« skriver han i en email til forskning.no.

Én af årsagerne til, at bivirkningen med en kombination af blodpropper, lave blodpladetal og blødninger efter vaccination ikke blev opdaget før godkendelsen, er, at det sker så sjældent.

»Det blev ikke opdaget i de kliniske studier, til trods for at de havde mange tusinde deltagere,« siger Tor Kristian Andersen til forskning.no. 

AstraZeneca: »Opretholdt den højeste standard for sikkerhed og etik«

Forskning.no kontaktede medicinalvirksomhederne AstraZeneca og Johnson & Johnson for at få deres syn på betydningen af de tidligere studier i lyset af de nyopdagede vaccinebivirkninger.

»Flere studier er nødvendige for at øge forståelsen af en potentiel sammenhæng mellem COVID-19-vacciner og meget sjældne blodproptilfælde, som indtræffer sammen med et lavt antal blodplader,« skriver Mathias Holm Pedersen, nordisk kommunikationschef ved AstraZeneca, i en email til forskning.no.

Virksomheden arbejder allerede med forskere i Storbritannien og Europa for at afdække potentielle mekanismer, ifølge Mathias Holm Pedersen.

»Vi arbejder også på at undersøge sundhedsarkiver, hvor hændelser af denne slags er registreret, for at afdække, om hændelserne har fundet sted mere hyppigt end det, som normalt bliver observeret i den generelle befolkning. Dette arbejde forgår på nuværende tidspunkt.«

Mathias Holm Pedersen svarer ikke direkte på, hvordan immunresponsen på adenovirussen er blevet undersøgt med tanke på sikkerhed. Men han skriver, at selv om udviklingsprogrammet er sket hurtigere end sædvanligt, er den højeste standard af sikkerhed og etik blevet opretholdt.

»En uafhængig komité fører opsyn med studierne for at sikre tryghed og kvalitet. Data fra de kliniske studier af AstraZeneca's COVID-19-vaccine, som blev udført globalt med mere end 60.000 deltagere, afdækkede ingen bekymringsværdige sikkerhedsudfordringer,« Mathias Holm Pedersen.

Brug for yderligere forskning

Maha Othman ved Queen's University understreger, hvor vigtigt det nu er at arbejde tålmodigt og standhaftigt i jagten på svar. 

»Vi må ikke drage forhastede konklusioner. Det er vigtigt forsat at holde øje med situationen, indsamle information og foretage grundige studier sideløbende med vaccineringen,« mener hun.

»Vi skal undersøge blod fra VITT-patienter og se på antistof-profilen, markører for blodpladeaktivering og markører for inflammation og så videre,« siger hun.

Forskerne har fundet forhøjede antistofniveauer af den såkaldte 'blodpladefaktor 4’, men hvorfor er stadig uvist.

Det er også kendt, at den usædvanlige blodprop-bivirkning hovedsaglig rammer unge og kvinder.

Det giver mening, ifølge Maha Othman, fordi unge mennesker ofte har en stærkere immunrespons end ældre, og kvinder ofte har stærkere immunrespons end mænd.

»Det er altså en immunrespons. Men hvorfor? Bliver den udløst af adenovirus? Det faktum, at det hovedsagelig rammer unge kvinder, støtter denne teori,« siger hun til forskning.no.

©Forskning.no. Oversat af Stephanie Lammers-Clark. Læs den oprindelige artikel her

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.

Danske corona-tal

Videnskab.dk går i dybden med den seneste corona-forskning. Læs vores artikler i temaet her.

Hver dag opdaterer vi også de seneste tal.

Dyk ned i grafer om udviklingen i antal smittede, indlagte og døde i Danmark og alle andre lande.

Ny video fra Tjek

Tjek er en YouTube-kanal om videnskab, klima og sundhed henvendt til unge.

Indholdet på kanalen bliver produceret af Videnskab.dk's Center for Faglig Formidling med samme journalistiske arbejdsgange, som bliver anvendt på Videnskab.dk.


Ugens videnskabsbillede

Se flere forskningsfotos på Instagram, og læs her om påfugleedderkoppen, der er opkaldt efter fisken Nemo.