Alzheimers sygdom udvikles i langt de fleste tilfælde langsomt og snigende.

Det er en af de mest almindelige former for demens, som er en fællesbetegnelse for en række sygdomstilstande karakteriseret ved følgende:

• Svækkelse af en eller flere kognitive funktioner, herunder ofte hukommelse
• Forringelse af den praktiske funktionsevne i hverdagen
• Forringelse i forhold til det tidligere funktionsniveau

Glemsomhed og hukommelsessvækkelse er karakteristisk, men udgør ikke nødvendigvis de første sygdomstegn.

Det er en biologisk sygdom, og det betyder, at vi ikke blot kan registrere de 'synlige' symptomer som glemsomhed og hukommelsessvækkelse, men også de særlige mikroskopiske forandringer i hjernen, der sker ved Alzheimers sygdom.

Alzheimers forårsager forandringer i hjernen

Der er to karakteristiske forandringer i hjernen ved Alzheimers sygdom. De kaldes plagues og tangles.

• Plagues er såkaldte udfældninger (ophobninger) af et særligt protein – beta-amyloid – mellem hjernens celler. Denne udfældning skyldes enten en øget dannelse af beta-amyloid eller en ubalance mellem forskellige enzymer i hjernen, som nedbryder beta-amyloid. Beta-amyloid er skadeligt for nervecellerne og medfører betændelsesagtige forandringer i hjernevævet.
• Tangles er sammenfiltrede tråde af et protein – tau – som ophobes i nervecellerne. Tau-ophobningen er tegn på skade af nervecellerne, som først mister deres evne til at kommunikere med andre nerveceller og til sidst går til grunde.

Alzheimers sygdom dræber hjernecellerne, og det resulterer i, at patienternes hjerner skrumper ind.

På nuværende tidspunkt kan vi vurdere, at en patient sandsynligvis har Alzheimers, men vi kan kun stille en sikker diagnose, hvis vi tager en vævsprøve fra hjernen og leder efter tau og beta-amyloidproteiner, eller hvis man kender personens genetik og ved, at der er tale om arvelig sygdom.

Billeder af hjernen viser protein-ophobning

Hjerne-afbildningsteknikker gør os i stand til at fastsætte niveauet af disse proteiner blandt levende personer. Selvom anormale mængder af proteinerne i en sund hjerne kan forøge risikoen for Alzheimers, er det ikke altid tilfældet.

Kendskab til og viden om både biologien og mekanismerne bag, hvorfor Alzheimers sygdom opstår, er afgørende for fremtidige kliniske forsøg.

En ophobning af beta-amyloid proteiner i hjernen findes hovedsagligt blandt Alzheimers-patienter.

Cirka 30 procent af alle raske voksne mennesker over 60 år har høje beta-amyloid koncentrationer i hjernen, og det kan tage omkring 20 år, før denne gruppe begynder at udvise demenssymptomer som glemsomhed og hukommelsessvækkelse.

Tau proteiner findes derimod på tværs af en lang række lidelser - blandt andet:

• Alzheimers
• Kronisk traumatisk encefalopati (CTE) - en neurodegenerativ sygdom associeret med hjerneskade som følge af hjernetraume og gentagne hjernerystelser.
• Niemann-Picks sygdom en sjælden, arvelig og dødelig nerurodegenerativ sygdom, som kan ramme personer i alle aldre forårsaget af en defekt lysosomal lipid-transport. På grund af defekten ophobes frit kolesterol og flere glycosphingolipider i kroppens organer. Forandringerne er progressive og fører slutteligt til demens og død.
• Downs syndrom, som er en kromosomafvigelse.

Dyreforsøg indikerer, at dysfunktionelt tau ophobes inde i neuronerne, der med tiden går til grunde. Meget tyder på, at dysfunktionelt tau derefter breder sig - nærmest som en smitte - fra neuron til neuron, og efterhånden påvirker stadig større områder af hjernebarken.

Disse tau-PET-billeder blev offentliggjort af demensforskere ved Washington University i St. Louis, Missouri i 2016. De øverste billeder viser meget lidt tau-protein hos testede, raske mennesker. De nederste billeder viser tau-proteinstoffer i hjernen hos patienter, der har milde symptomer på demens. (Foto: Washington University, St. Louis)

Forskning i tau er næsten kun lige begyndt

Dysfunktionelt tau ligner prionproteiner.

Prioner er særlige proteiner, som er ansvarlige for en række sygdomme, der skyldes nedbrydning af nerveceller. Prioner er særlige udgaver af naturligt forekommende proteiner knyttet til nerveceller, hvor de fortrinsvis findes på overfladen af cellemembranen, men de findes også i blandt andet milten og moderkagen. Også de normale udgaver af proteinerne kaldes prioner eller prionproteiner.

Fordi tauproteinerne findes i forbindelse med en række lidelser, er det meget svært at afgøre, hvilken tau-'stamme' der er specifik for Alzheimers sygdom.

Forskerne er nærmest kun lige begyndt at studere tau i hjernen. Indtil videre viser resultaterne, at der ved Alzheimers sker ændringer i tau-proteinet, der forstyrrer neuronernes transportsystem særligt i hippocampusregionen, der understøtter hukommelsen, selv i sunde og raske ældre personer.

Proteiners interaktion er stadig en gåde

Men hvordan de såkaldte beta-amyloid-plagues og tau-tangles interagerer, er stadig en gåde for forskerne.

Amyloid viser sig først i hjernens yderste kanter, hjernebarken; den biologiske struktur, som har givet mennesket evnen til indlæring og abstraktion.

Tau-proteinerne dukker først op dybt inde i hjernen. Først i de områder i hjernestammen, der er associeret med søvn, ophidselse, årvågenhed, og efterfølgende i hukommelsescentre som hippocampus og tilgrænsende områder af hjernebarken (blandt andet det entorhinale cortex).

Men selvom et højt niveau af beta-amyloid-plagues kan ses i sunde og raske voksne, lader det ikke til, at ophobningen af beta-amyloide plaques mellem neuronerne har helt så stor effekt på de kognitive funktioner som tau-tangles.

Det har ført til, at visse forskere har foreslået, at tilstedeværelsen af amyloid er en nødvendighed, men ikke nok i sig selv, til at forårsage demenssymptomer.

Hvad kom først - amyloid eller tau?

Endnu et stort spørgsmål er, hvad der kom først - amyloid eller tau?

Et banebrydende obduktionsstudie, der granskede 2.332 hjerner, som var mellem 10 og 90 år gamle, påviste, at tau dukker op så tidligt som blandt personer i 20'erne. 

Tau-proteinerne akkumulerer konstant i løbet af hele livet - selv i sunde personer.

Én arbejdshypotese er, at når først amyloid viser sig på scenen, accelereres spredningen af dysfunktionelt tau, hvilket fremmer produktionen af yderligere amyloid og hjernecelledød.

En ofte brugt analogi er, at  tau-proteinet er 'pistolen' og amyloid er 'kuglen'.

Så hvad er skyld i, at amyloid i det hele taget dukker op?

Vores gener spiller muligvis en afgørende rolle.

Ophobninger af et særligt protein – beta-amyloid – mellem hjernens celler (de såkaldte plagues), der skyldes enten en øget dannelse af beta-amyloid eler en ubalance mellem forskellige enzymer i hjernen, som nedbryder beta-amyloid. Beta-amyloid er skadeligt for nervecellerne og medfører betændelsesagtige forandringer i hjernevævet. (Illustration: Shutterstock)

Familiær Alzheimers sygdom menes at udgøre mindre end 5 procent af alle sygdomstilfælde. Men selv ved ikke-arvelig Alzheimers sygdom menes generne at spille en indirekte rolle i form af en genetisk disposition for sygdommen. 

Der er formentlig mange forskellige gener, der kan bidrage til at øge risikoen for at Alzheimers sygdom bryder ud. Fænomenet kaldes multifaktoriel arv.

Den genetiske disposition indgår i et komplekst samspil med andre risikofaktorer som livsstil (for eksempel rygning) og miljømæssige påvirkninger .

Ændringer i et af tre kendte arveanlæg

Familiær Alzheimers sygdom skyldes ændringer i ét af i øjeblikket tre kendte arveanlæg. Sygdommen har dominant arvegang, hvilket betyder, at den kommer til udtryk, hvis blot det ene kromosom i et kromosompar indeholder et defekt gen. Enhver med anlæg for sygdommen vil før eller siden udvikle den - forudsat at de lever længe nok. 

Børn af en person, som bærer sygdommen, har 50 procent risiko for at arve sygdommen og 50 procent chance for ikke at arve den. Anlægget kan således overføres fra en generation til den næste, uden at der sker overspring mellem generationerne. 

Omvendt vil en person, som ikke har arvet pågældende anlæg, ikke kunne få sygdommen og vil heller ikke kunne give den videre til sine børn. 

Familiær Alzheimers sygdom er ikke bundet til kønskromosomerne, men rammer begge køn ligeligt.

Alder er den største risikofaktor

Amyloid hober sig op, i takt med at vi bliver ældre. Alder er derfor den største risikofaktor for at få Alzheimers (og står for 99 procent af alle tilfælde).

Da gennemsnitsalderen for 'sporadisk' Alzheimers er 80, kaldes det sommetider for sent indsættende Alzheimers sygdom.

Alzheimers sygdom kan endnu ikke helbredes, men man har medicin, der midlertidigt dæmper symptomerne. De hyppigst anvendte lægemidler virker ved at bremse nedbrydningen af signalstoffet acetylkolin, som hjernecellerne bruger til at kommunikere med. (Foto: Shutterstock)

Ud over de tre genmutationer, der er direkte årsag til familiær Alzheimers sygdom, har man identificeret mere end 20 genetiske varianter, der er associeret med øget risiko for sygdommen. 

Den væsentligste af disse risikovarianter er ε4-allelen af APOE-genet, der sidder på kromosom 19: 

• APOE har tre alleler (ε2, ε3 og ε4), der parvis kan kombineres til seks genotyper (ε2/ε2; ε2/ε3 ε2/ε4) etc.
• ε4-allelen af APOE-genet er ikke i sig selv prædiktiv eller diagnostisk for Alzheimers.
• Kun 40 procent af patienterne bærer ε4-allelen af APOE-genet, og mange af dem udvikler aldrig sygdommen.

Kost, diabetes og fedme

Kost er længe blevet anset som en potentiel forebyggende faktor.

Forskellige kosttilskuds effekt (såsom omega-III fedtsyrer) og specifikke kostvaner (såsom Middelhavskost) har imidlertid ikke været helt overbevisende. 

Hverken særlig kost eller kosttilskud har leveret endelig evidens på en reduktion af risikoen for demens eller hukommelsestab.

En vis evidensmængde eksisterer dog for en association mellem vægt (body mass index eller BMI) og demens:

• En høj BMI (mere end 40) er associeret med en større risiko for for tidlig død og øget risiko for demens sammenlignet med personer med normal vægt.
• Evidens indikerer også, at midaldrende personer med et lavere BMI (under 18) har en signifikant forøget risiko for demens sammenlignet med personer, der er indenfor 'normalområdet' (18,5 til 25).

Et nyt studie indikerer, at et lavt BMI ikke forårsager Alzheimers, men at et lavere BMI kan opstå som følge af forandringer i hjernen eksempelvis appetitundertrykkelse, der opstår tidligt på grund af sygdommen.

Er Alzheimers type 3-diabetes?

Visse studier indikerer desuden, at Alzheimers sygdom kan betegnes som type 3-diabetes.

Patienterne udviser nemlig et dårligere energiforbrug i hjernen. Det er blevet foreslået, at denne udvikling er drevet af insulinresistens.

Det er dog kontroversielle forskningsresultater, der stadig kræver uafhængig forskning og replikation.

Fysisk aktivitet danner nye forbindelser

Adskillige studier indikerer, at motion kan øge hjernens neuroplasticitet; det vil sige hjernens evne til at danne nye forbindelser mellem nervenetværk og især i hukommelsescentre.

Motion kan øge niveauet af et protein kaldet den hjerneafledte neurotrofiske faktor, som inducerer vækst og overlevelse af hjerneceller. 

Ligesom proteinshakes hjælper musklerne med at vokse efter træning, kan dette protein styrke hjernens evne til at overkomme skade eller sygdom - og ikke kun Alzheimers.

Vi ved, at fysisk og social aktivitet samt et godt hjernehelbred er en afhørende komponent i en reduktion af demensrisikoen, som vi alle bør implementere i vores dagligliv. (Foto: Shutterstock)

Søvnens effekt på Alzheimers

Mange Alzheimerspatienter oplever søvnproblemer. Det skyldes sandsynligvis en forringelse af de søvnområder, der regulerer vores søvn- og opvågningscyklus, hvilket resulterer i søvnforstyrrelser.

Dyrestudier indikerer, at søvnforstyrrelser kan resultere i øget amyloidakkumulering. 

Det skyldes, at en ophobning af proteinstoffer som beta-amyloid, alfa-synuklein og tau i hjernen menes at være nogle af de sygdomsmekanismer, der fører til demenssygdomme som Alzheimers sygdom, Lewy body demens og frontotemporal demens. 

Proteinstofferne ophobes i den væske, der omgiver hjernecellerne - den såkaldte interstitiale væske i det glymfatiske system er langt mere aktiv, mens vi sover og mindre effektiv som følge af søvnforstyrrelser.

Skadelige proteinstoffer 'fjernes' fra hjernen i løbet af søvnen. Forsøg med mus viser, at proteinstoffer associeret med demenssygdomme forsvinder dobbelt så hurtigt, når dyrene sover.

Selvom mekanismerne bag søvn og nedbrydningen af amyloid stadig er i de tidlige stadier, understøtter en stigende evidensmængde teorien om, at søvnforstyrrelser eller anormale sovemønstre kan være en tidlig indikator for Alzheimers sygdom.

Sindsstemning har også effekt

Depression tidligt i livet er associeret med en dobbelt så stor risiko for at udvikle demens.

Nylig evidens indikerer desuden at angst, stress og forhøjet cortisol (binyrebarkhormon som især har virkning på kulhydrat- og proteinstofskiftet, og som hjælper kroppen til at bekæmpe den stressende faktor) muligvis også spiller en rolle.

Selvom mekanismerne, der forklarer, hvordan vores sindstemning måske forøger demensrisikoen, stadig ikke er undersøgt eller bearbejdet tilstrækkeligt (endnu), og derfor hverken er klare og entydige, indikerer studier, at angst- og depressionssymptomer måske er associeret med faktorer, der forøger risikoen for vaskulære lidelser som hjertesygdomme og slagtilfælde.

De er også blevet associeret med et højere niveau af amyloid i hjernen samt betændelse.

Kognitivt overskud eller modstandsdygtighed

Visse mennesker med et højt niveau af amyloid i hjernen udvikler ikke Alzheimers.

Det er blevet foreslået, at disse mennesker har et 'kognitivt overskud', som gør dem i stand til bedre at kompensere for - eller være mere modstandsdygtige over for - et stigende niveau af sygdommen i hjernen.

Forskerne ved, at fysisk og social aktivitet samt et godt hjernehelbred er en afhørende komponent i en reduktion af demensrisikoen. Lær et nyt sprog, start med at spille bridge, rejs eller begynd at studere noget, der virkelig interesserer dig. (Foto: Shutterstock)

Begrebet 'kognitivt overskud' refererer til de psykologiske og sociale faktorer (som eksempelvis et højere uddannelsesniveau, erhvervsbetingede kompetencer eller intelligens), der muligvis kan øge chancerne for at kompensere for sygdommens ødelæggelser.

Men forskning indikerer desuden, at individer med et 'kognitivt overskud' også har større risiko for at udvise et pludseligt og brat fald i hukommelsespræstationen på et senere stadie i modsætning til det langsomme og gradvise forfald, der karakteriserer de fleste Alzheimers-tilfælde.

Så på trods af at et kognitivt overskud eller modstandsdygtighed måske i en vis grad er beskyttende, forsinker eller udsætter det måske simpelthen sygdommens frembrud.

Forebyggelse af Alzheimers 

På trods af at en egentlig kur endnu ikke er findet, forstår mange Alzheimers-eksperter, at tidlig diagnose og intervention er afgørende for muligheden for at stoppe sygdommens videre udvikling.

Hvis patientens hjerne allerede er begyndt at skrumpe ind, er det usandsynligt, at fjernelsen af amyloid vil være effektiv.

Nylige kliniske forsøg, hvor plagues blev fjernet fra Alzheimers-patienternes hjerne, viste, at hverken de kognitive evner eller de kliniske symptomer blev væsentlig forbedrede i løbet af forsøget.

Derfor koncentrerer eksperterne nu deres indsats på sygdommens tidligere stadier.

Australske forskere rekrutterer for eksempel deltagere til et studie, der skal teste stoffer, som har til formål at fjerne amyloid i sunde og raske ældre voksne, der har et højt niveau af amyloid-plagues.

Derudover forsøger både vi og andre forskere at forstå, hvilke faktorer der bidrager til ophobningen af amyloid, så den kan stoppes, før den starter.

Det involverer, at vi studerer og følger midaldrende voksne igennem længere tid, så vi kan afgøre hvilke kombinationer af genetiske og miljømæssige faktorer, der sætter folk i fare for Alzheimers sygdom, eller hvilke faktorer, der beskytter dem.

Hold gang i hjernen

På trods af at der ikke eksisterer overbevisende evidens for, at hjernetræning (computerprogrammer, der har til formål at forbedre hukommelsen gennem spil og puslespil), resulterer i bedre kognitive evner i hverdagen, tjener hjernetræningssektoren mange millioner dollars hvert år.

Men vi ved, at fysisk og social aktivitet samt et godt hjernehelbred er en afhørende komponent i en reduktion af demensrisikoen, som vi alle bør implementere i vores dagligliv.

Lær et nyt sprog, start med at spille bridge, rejs, eller begynd at studere noget, der virkelig interesserer dig.

Det er alle ting, der inkorporerer hjerneudfordringer, og som øger social kontakt - og begge ting er afgørende for et dynamisk engagement af hjernen.

Yen Ying Lim modtager støtte fra National Health and Medical Research Council, Australian Research Council og Alzheimer's Association. Rachel Buckley modtager støtte fra National Health and Medical Research Council, Australian Research Council og Brain Foundation. Denne artikel er oprindeligt publiceret hos The Conversation og er oversat af Stephanie Lammers-Clark.