COVID-19: Kroppens sukkermolekyler er en del af problemet, men måske også løsningen
Nyt danskerstudie fra Californien peger på, at sukkermolekyler er coronavirussens vej ind i kroppen, men også kan være vejen til blokere den. 
forskerne bag covid19 sukkermolekyler

Hovedparten af vores COVID-19 forskningshold på University of California. Gruppen er ledet af Thomas Mandel Clausen (næstlængst t.h.), Daniel Sandoval (t.v.), og Jeffrey D. Esko. Fra venstre optræder Chelsea Painter, Jessica Pihl og Charlotte Spliid. (Foto: Privatfoto). 

Hovedparten af vores COVID-19 forskningshold på University of California. Gruppen er ledet af Thomas Mandel Clausen (næstlængst t.h.), Daniel Sandoval (t.v.), og Jeffrey D. Esko. Fra venstre optræder Chelsea Painter, Jessica Pihl og Charlotte Spliid. (Foto: Privatfoto). 

Coronavirussen har spredt sig over hele verden, og i store dele af verden er samfundet, som vi kender det, gået i stå.

Samtidig er forskningsverdenen gået sammen i et koordineret forsøg på at udvikle vacciner og anden behandling hurtigere end nogensinde før.

Vi er en lille gruppe danske forskere fra Københavns Universitet, der siden 2018 har arbejdet på University of California i San Diego. 

Vi har brugt coronatiden på at prøve at forstå, hvordan virussen inficerer vores celler, og hvad der gør netop denne virus så smitsom og farlig.

Ved at undersøge dens mekanisme kan vi bedre designe behandling skræddersyet til denne virus og til de virusser, der vil opstå i fremtiden. 

Fakta
Forskerzonen

Denne artikel er en del af Forskerzonen, som er stedet, hvor forskerne selv kommer direkte til orde.

Her skriver de om deres forskning og forskningsfelt, bringer relevant viden ind i den offentlige debat og formidler til et bredt publikum.

Forskerzonen er støttet af Lundbeckfonden.

Coronaens vej gennem sukkercellerne

Vi er ikke virologer. Vi forsker derimod i menneskets komplekse kulhydrater, og hvordan de påvirker kræftudvikling og diverse andre sygdomme. 

Men da COVID-19 nåede til Californien i marts, lukkede vores laboratorier ned. 

En rapport fra England foreslog, at virussen måske bruger vores sukkermolekyler som adgang til at inficere vores celler. 

Derfor fik vi sammen med en stor gruppe af amerikanske forskere speciel tilladelse til at gå i laboratoriet for at undersøge, hvorvidt dette var tilfældet og lede efter en behandling. 

Det foreløbige resultat af vores arbejde har vi netop fået udgivet i et studie i tidsskriftet Cell.

Helt kort fandt vi ud, at virus ikke kun har brug for proteinet ACE2 for at trænge ind i og gøre skade på vores celler. 

For overhovedet at komme frem til ACE2, har coronavirussen nemlig brug for en guide i form af et sukkermolekyle på celleoverfladen. 

Faktisk er dette sukkermolekyle involveret i at aktivere virus til at binde ACE2. Hvis vi kan stække den forbindelse, kan vi forhindre virus i at inficere vores celler.  

Vores resultat bygger på vores undersøgelse af isolerede celler i laboratoriet - næste skridt er at undersøge det på mennesker. 

Virussen kan ikke leve uden os

Vi har hørt meget om virus det sidste halve år. Men hvad er en virus rent faktisk? Hvad, de fleste måske ikke ved, er, at en virus teknisk set ikke er anset som en levende organisme. 

En virus er, hvad vi kalder en obligatorisk intra-cellulær parasit, hvilket betyder, at den er helt afhængig af at komme ind i vores celler for at overleve og sprede sig. 

Den lever igennem os. 

Uden dette er det bare en partikel med RNA eller DNA. Derfor er det vigtigt at finde ud af, hvordan virussen kommer ind i vores celler, fordi med den viden kan vi udvikle behandling til at blokere dens indgang. 

Det er netop det, vi har søgt svaret på. 

Siden januar har vi vidst, at virussen bruger et protein på dens overflade, kaldet spike-protein, til at binde et af vores proteiner, kaldet ACE2, for at inficere vores celler. Derfor har mange forskere forsøgt at udvikle behandling til at blokere virussen fra at binde ACE2. 

Det står dog også klart, at ACE2 ikke alene kan forklare, hvordan virussen får adgang til diverse organer. 

Stort set ingen infektion uden sukker 

Vi har alle i vores skolegang set billeder af cellemembraner, der består af en blanding af lipider og proteiner. 

Hvad, vi ikke nødvendigvis har fået forklaret, er, at alle celler er dækket af et tykt lag af komplekse kulhydrater. 

Dette er ikke det sukker, du finder i dit wienerbrød eller pasta, men en masse forskellige og unikke sukkermolekyler, som har en rolle i næsten alle cellens funktioner og er afgørende for, hvordan cellen interagerer og kommunikerer med dens omgivelser. 

Alt, herunder en virus, der vil binde til et protein på celleoverfladen, skal først igennem dette tykke lag af sukkermolekyler. 

sukkerskov blodkar covid19

Repræsentativt billede af sukkerskoven på celler i et blodkar. Til venstre er vist et udsnit af et blodkar skåret på tværs. Til højre har vi zoomet lidt ind for at få et blik på den høje sukkerskov, der dækker cellerne i bunden af billedet. (Figur: Fra Gaudette et al., 2020)

Man kan tænke på det som en fugl, der skal igennem den tykke skov for at finde orme i skovbunden. 

Det er derfor ikke overraskende, at mange patogener, virusser, bakterier og parasitter har tilpasset sig til først at kunne binde sig til disse sukkermolekyler, som så ’guider’ dem igennem sukkerskoven, hvor de finder deres nye bindingspartner (her ACE2) i skovbunden.

Det er sandt for alt fra den klassiske influenzavirus til malariaparasitten. Faktisk kan man næsten sige, at der ikke kan være nogen infektion uden en eller anden form for sukker-interaktion. 

Uden heparansulfat kan virussen ikke inficere

Hvilket leder os tilbage til vores forskning. Vi arbejder med en særlig gruppe af sukkermolekyler, kaldet glycosaminoglykaner. 

Disse består af lange kæder af sukkerenheder, der kan række langt ud fra celleoverfladen og udgør en stor del af den såkaldte sukkerskov. 

I marts startede vores arbejde med hypotesen, at coronavirussen bruger heparansulfat (en type glycosaminoglykan) til at binde cellen og blive præsenteret til ACE2 før dens transport over cellemembranen. 

Heparansulfat er altså coronavirussens guide gennem den tykke sukkerskov på celleoverfladen. Herpå skifter virussen ’bindingspartner’ og får ACE2 til at føre sig over cellemembranen og ind i selve cellen.  

sarscov2 virus celle

Figuren viser, hvordan heparansulfatet guider Sars-CoV-2 ned til ACE2, som hjælper virus med at trænge ind i og inficere cellen, hvorpå der udvikles ny virus inde i cellen (Figur fra Clausen et. al, 2020

I vores studie fandt vi ud af, at når vi fjernede heparansulfat fra celleoverfladen, kunne virussens spike-protein ikke længere binde til cellen, hvilket forhindrede infektion. 

Virus manglede simpelthen sin guide – eller sin wingman, som skulle præsentere den for ACE2. 

ACE2 er derfor stadig vigtig. 

I en række forsøg viste vi, at både heparansulfat og ACE2 er strengt nødvendige for, at virussen kan inficere. De er derfor co-receptorer, der virker i en co-afhængig mekanisme. 

Uden guidning fra heparansulfat, når virus ikke frem til ACE2. Og uden ACE2 kan virus ikke trænge ind i vores celle og gøre skade. 

Ved brug af højopløsnings-mikroskopi kunne vi vise, at når virussens spike-protein binder til heparansulfat i cellens sukkerlag (sukkerskoven), aktiverer det spike-proteinet til at binde til ACE2. 

Dette redefinerer infektionsmekanismen, som vi har forstået den siden januar, og betyder, at uden heparansulfat kan virussen faktisk slet ikke inficere. 

Vigtig viden til at neutralisere virussen

En interessant ting om heparansulfat, der kan virke forvirrende for ikke-kemikere, er, at dets struktur varierer enormt fra celle til celle. 

Vi undersøgte derfor, om den specifikke struktur af heparansulfat i forskellige organer kunne give indsigt i, hvordan virussen spreder sig i kroppen. 

Vi fandt ud af, at virussen bandt sig bedst til heparansulfat fra lungerne.

Det betyder sandsynligvis, at coronavirus binder til en bestemt struktur af heparansulfat i lungerne, og det er denne binding, der tillader virussen at komme igennem cellens sukkerlag og aktivere spike-proteinet til at kunne gribe ACE2. 

Når først ACE2-bindingen er opnået, kan virus trænge ind i og inficere cellen. 

Og hvorfor er det vigtigt at vide? 

Ved at forstå mekanismen kan vi udvikle behandling til at neutralisere virussen og dermed blokere dens infektion. 

En ’lokkedue’ kan blokere infektionen 

Mange forskergrupper har fokuseret på at blokere interaktionen med ACE2 (se f.eks. her). 

Vi viser i vores arbejde, at vi kan blokere infektion ved at fjerne heparansulfat fra celleoverfladen eller ved at tilsætte andre sukre, der ligner heparansulfat, som ’optager’ virussen og forhindrer den i at binde til cellen. 

Man kan kalde det en såkaldt ‘lokkedue’-tilgang. Vi lokker virussen til at binde sig til frit sukker, som ikke er tilknyttet en celle. 

Effekten er, at virussens spike-protein er ‘optaget’ af vores sukker lokkedue og derfor ikke kan binde til heparansulfat på den celle, den vil inficere. Derved kan den ikke blive guidet gennem sukkerskoven og hen til ACE2.

Nok så vigtigt er det, at den lokkedue, vi har brugt, er et af de mest brugte præparater på verdensplan. Vores lokkedue kaldes heparin, er en form for heparansulfat og bliver brugt som blodfortyndende medicin verden over.

Det er med andre ord et sikkert og gennemprøvet stof.  

Vi viste også, at en række andre relaterede sukkermolekyler kunne bruges til at blokere virusinfektion. Da mange af disse også allerede bliver brugt i klinikken, kan man potentielt hurtigt teste det i patienter med COVID-19. 

En anden mulighed er at fjerne heparansulfat fra celleoverfladen, så det ikke kan bruges af virussen. 

Vi arbejder på højtryk med at teste begge muligheder. 

Skal testes på mennesker

Det er vigtigt igen at pointere, at vores arbejde er lavet på isolerede celler i et laboratorie. Det er vigtigt også at teste vores hypotese i mennesker. 

Først der kan vi med sikkerhed vide, om behandling vil virke. Vi håber selvfølgelig, at dette kan ske snart.

Men ved at blive klogere på, hvordan COVID-19-infektion af vores celler præcis foregår, har vi åbnet et nyt forskningsområde for udvikling af behandling.

At virus har brug for både heparansulfat og ACE2 for at gøre skade er en indsigt, der vil have direkte effekt på udvikling af alle typer corona-behandling, fra vacciner til blokering af ACE2.

Alle må bruge og viderebringe Forskerzonens artikler

På Forskerzonen skriver forskere selv om deres forskning. Vi mener, det er vigtigt, at alle får mulighed for at læse om forskning fra forskerens egen hånd.

Alle må derfor bruge, kopiere og viderebringe Forskerzonens artikler udfra følgende enkle krav:

  • Det skal krediteres: 'Artiklen er oprindelig bragt på Videnskab.dk’s Forskerzonen, hvor forskerne selv formidler'. Hvis artiklen bringes på web, skal der linkes til artiklen på Forskerzonen.
  • Artiklen må ikke redigeres og skal bringes i fuld længde (medmindre andet aftales med forskeren).
  • Du skal give forskeren besked om, at du genpublicerer.
  • Artikler, som er oversat fra The Conversation, skal have indsat en HTML-kode til indsamling af statistik i bunden. HTML-koden finder du i den originale artikel på The Conversations hjemmeside ved at klikke på knappen "Republish this article" ude til højre, derefter klikke på 'Advanced' og kopiere koden. Du finder linket til artiklen på The Conversation i bunden af Forskerzonens oversatte artikel. 

Det er ikke et krav, men vi sætter pris på, at du giver os besked, hvis du publicerer vores indhold (undtaget indhold fra The Conversation). Skriv til redaktør Anders Høeg Lammers på ahl@videnskab.dk.

Læs mere om Forskerzonen i Forskerzonens redaktionelle retningslinjer.

En samlet forskningsverden til kamp mod COVID-19

Vores arbejde er som nævnt for nylig blevet udgivet i Cell

Vi tre danske forskere har udgjort en stor del af kerneholdet, men det har været et samarbejde mellem os og en stor gruppe af prominente amerikanske forskere. 

COVID-19 har skabt ravage verden over, men hvis man skal se på et lyspunkt, ville det være, hvordan det har bragt forskningsverdenen sammen. 

Vi er tre danskere i det store udland, og vi har haft muligheden for at arbejde med nogle af verdens førende eksperter på mange forskellige områder. 

På trods af vores vidt forskellige forskningsbaggrunde blev vi alle virusforskere med et fælles mål. 

Det var blandingen af folk med så forskellige kompetencer og viden, der har gjort dette arbejde muligt. Alle har været enormt samarbejdsvillige, og har givet alt de kunne uden bagtanker. Det er præcist sådan, forskning skal være! 

Videnskab.dk Podcast

Lyt til vores seneste podcast herunder eller via en podcast-app på din smartphone.


Se den nyeste video fra Tjek

Tjek er en YouTube-kanal om videnskab, klima og sundhed henvendt til unge.

Indholdet på kanalen bliver produceret af Videnskab.dk's Center for Faglig Formidling med samme journalistiske arbejdsgange, som bliver anvendt på Videnskab.dk.