Viden om bjørnens vinterhi kan forebygge sygdomme
Bjørnen tilbringer cirka 6 måneder i hi, hvor den hverken får vådt eller tørt. Den får heller ikke liggesår eller blodpropper, og forskere undersøger, hvilke biokemiske og fysiologiske tilpasninger, der ligger bag den fascinerende evne til at spare på ressourcer.
bjørne vejning bedøvelse protein fedt vinterhi overlevelse ressourcer nedsat immunforsvar

Forskerne vejer en 2-3 årig brun bjørn, der er gået i vinterhi. De har normalt 60 minutter til at foretage prøvetagninger af blod og plasma samt måle og veje bjørnen. Bagefter bliver den forsigtigt lagt tilbage i hiet.  (Foto: Ole Frøbert)

Bjørnen er rask og rørig, når den om foråret forlader sit vinterhi og begynder at lede efter føde.

Historien kort
  • Når bjørnen går i vinterhi, sørger et komplekst biokemisk netværk i dyrets krop for, at forbruget af ressourcer bliver holdt på et minimum.
  • Bjørnen kan ligefrem skrue op og ned for geners aktivitet, proteinindhold i blodet og immunforsvaret.
  • Lærer vi at forstå bjørnens fysiologi kan det hjælpe til at forebygge blodpropper, åreforkalkning, diabetes, fedme, knogleskørhed og liggesår hos mennesker.

I de forgangne 6 måneder i hi har den ligget nogenlunde stille uden at få liggesår, blodpropper eller hjertesvigt trods en puls på kun 10 slag per minut. Muskel- og knoglemasse er næsten uændret, mens fedtet er væk. Den har hverken spist eller drukket, haft afføring eller tisset. Alligevel er den ikke forgiftet af affaldsstoffer.

Bjørnen er altså udstyret med et biokemisk netværk, der tillader næsten fuldstændig genbrug af cellernes slidte komponenter. Vi mennesker ville gerne kunne efterligne bjørnen i det omfang, der passer os:

At kunne drive den af uden konsekvenser for helbredet - og måske spare på mad, vand og energi.

Bjørnen sover, bedøves og vejes

Det skandinaviske bjørneprojekt har siden 1984 studeret de vilde brune bjørne i felten for at sikre sunde bestande. Da bjørnens tilpasning til overlevelse i vinterhi er en oplagt inspirationskilde for patientbehandling, blev projektet udvidet efter 2009 på initiativ af hjertelæge Ole Frøbert.

Unge bjørne har tidligere fået GPS-halsbånd på, når de kom frem i april. I jagtsæsonen om efteråret har projektgruppen bestemt, hvilke bjørne der befinder sig i et passende område af Dalarne i Sverige, og i februar spores så de 7-10 udvalgte bjørne.

Kun unge bjørne, da de gamle er for farlige at håndtere.

Forskerne bedøver og vejer de allerede sovende dyr, måler fysiologiske parametre samt tager især blodprøver, før bjørnen skubbes tilbage i hiet. Nøjagtig de samme dyr spottes igen i juni fra helikopter, og nye prøver tages. Analyser af blodprøverne viser, hvordan bjørnens overordnede fysiologi i hi er blevet tilpasset via ændringer i de biokemiske netværk.

Fedtforbrænding leverer energi og vand

Denne artikel er oprindeligt bragt i Aktuel Naturvidenskab - et landsdækkende tidsskrift med nyheder og baggrund fra den naturvidenskabelige verden. 

Aktuel Naturvidenskab har til formål at synliggøre naturvidenskab i det danske samfund og er primært skrevet af fagfolk.

Det er velkendt, at fedtforbrændingen leverer både energi og vand. Men der spares kraftigt i hi. Kropstemperaturen falder med ca. 6 °C, men er stadig over 30 °C. Bjørnen har en kraftigt isolerende pels, og der er læ i vinterhulen. Andre har også vist, at iltoptag og dermed energiforbruget i hi kun er 25 % af det normale om sommeren.

Fedtforbrændingen sørger både for kropsvarmen, metabolisk energi og vand. Fedt består især af kulstof og hydrogen, og det forbrænder med oxygen fra luften til vand og kuldioxid, der hovedsageligt udåndes via lungerne. Man kan beregne, at 1 kg fedt danner tæt på 1 liter vand, og at det er al det vand, som en ung bjørn på 60 kg, har at gøre godt med i 11 dage.

Det giver anledning til en vis dehydrering om vinteren. Fordelen ved det er, at det sparer energi til den kostbare proteinsyntese, da dehydrering betyder, at koncentrationen af alle komponenter øges 'ganske gratis'. Om sommeren spiser bjørnen både planter og dyr, der giver kulhydrat, protein og fedt gennem olie.

Om vinteren står menuen på rent fedt:

  • Bjørnens egne fedtdepoter transporteres rundt i blodbanen og omsættes i mitokondrierne i alle kroppens celler.
  • Det ses klart i vinterblodet, der har forhøjede niveauer af få udvalgte fedttransportproteiner, især serum albumin, og kun en enkelt bredspektret lipase (dvs. enzym, der spalter lipid=fedt), der er forhøjet 35 gange.
  • Niveauerne af stort set alle de forskellige proteiner er væsentligt lavere om vinteren, bortset fra nogle få nøgleproteiner med bredspektrede funktioner. Her aner man et trick, der  viser sig at være generelt for plasmaproteiner, altså proteiner, der findes i blodplasmaet.
  • At koncentrationen af alle plasmaproteiner tilsammen alligevel er øget til 110-125 % om vinteren på grund af dehydrering passer med, at serum albumin, der udgør tæt på halvdelen af blodplasma-protein, er øget til 120-125 %.

Bjørnen skruer ned for immunsystemet

Der er skruet kraftigt ned for immunsystemet med lave niveauer af hvide blodceller og alle antistoffer.

blod centrifugering bjørne vinterhi plasma undersøgelse kliniske analyser bjørneforskning

Centrifugering af blod i felten. Hæmatologiske analyser og andre standardkliniske analyser blev efterfølgende udført i certificerede universitetshospitaler. (Foto: Michael Toft Overgaard)

Den eneste undtagelse er antistoffet IgA, der beskytter pattedyrs indre og ydre overflader, når det kommer i kontakt med mikroorganismer.

IgA er fordoblet om vinteren, mens hele komplementsystemet, der forstærker immunforsvaret, er væsentligt reduceret. Til gengæld fandt vi betydeligt forhøjede niveauer af fire antimikrobielle proteiner, for eksempel lysozym, der kan opløse bakterier.

Andre forskere har fundet, at sårheling fungerer normalt hos vinterbjørne på trods af det nedsatte immunforsvar.

Også her assisterer de såkaldte antimikrobielle komponenter: 

  • Vi viser, at niveauerne af alle faktorerne i blodkoagulationssystemet er reducerede med undtagelse af de tre centrale komponenter: faktor X, thrombin og fibrinogen. Faktor X aktiverer thrombin, der får fibrinogen til at koagulere. Det vil sige, at der straks dannes en lille blodprop, der lukker såret, hvorefter en normal heling kan finde sted.
  • Med funktionelle analyser af syv af koagulationsfaktorerne har vi bekræftet denne individuelle regulering af blodkoagulationskaskadens faktorer. Den meget komplicerede regulering af blodkoagulationen er selvsagt central for at forhindre skadelige blodpropper i alle pattedyr.
  • Også her har bjørnen et sparetrick, idet en enkelt bredspektret inhibitor, det vil sige hæmmer, af proteinspaltende enzymer kaldet α-2-makroglobulin er øget til 170 % og kan erstatte en lang række meget specialiserede inhibitorer.

Foredrag om hjerterytmemålinger hos vilde bjørne med Peter Godsk Jørgensen. (Video: Region Hovedstaden)

Proteinsyntesen er den helt store besparelse

Vores konklusion er, at det er proteinsyntesen, der er sparet voldsomt på om vinteren, og som bringer energiforbruget helt ned på 25 %. Proteinerne holder længere om vinteren, før de må fjernes på grund af kemiske fejl.

Kropscellerne bruger 50-90 % af deres energi til proteinsyntese og kun mindre end 10 % til det proteinkodende mRNA. Amerikanske forskere har vist, at komponenterne, der oversætter mRNA til protein, er forhøjede om vinteren for amerikansk sortbjørn i hi. Det betyder, at der lynhurtigt kan skrues op for syntesen af et protein efter behov.

Det er også heldigt, at det dominerende serum albumin har en meget længere halveringstid end de fleste andre proteiner. Faktisk flere måneder i modsætning til timer.

Generelt kan proteinsyntesen for bjørne i hi reduceres på grund af for det første dehydrering,  dernæst på grund af reducerede nedbrydningshastigheder ved den 6 grader lavere kropstemperatur samt det øgede niveau af den bredspektrede proteasehæmmer α-2-makroglobulin.

Hvordan opstår dvaletilstanden?

Prøvetagning brun bjørn ursus arctos blod centrifugering bjørne vinterhi plasma undersøgelse kliniske analyser bjørneforskning

Blod- og plasmaprøver bliver indsamlet fra de samme syv 2-3 årige brunbjørne (Ursus arctos) i februar og igen i juni. (Foto: Ole Frøbert)

Evnen til at tilpasse sig inaktivitet i dvale er indbygget i dyreverdenens arvemasse. Pindsvin, flagermus og nogle fugle går også i dvale, men har kropstemperaturer tæt på nulpunktet i modsætning til bjørnens mere end 30 °C. Brunbjørn og isbjørn er meget nært beslægtede arter, men isbjørnen har travlt med at skaffe føde i de dybfrosne vintermåneder og går ikke i hi.

Vores arbejde understreger en fantastisk biokemisk tilpasningsevne, og at der kan skrues op og ned for alle geners aktivitet.

De biokemiske netværk interagerer og tilpasser sig på en endnu mere kompleks måde, end vi før har troet, og styrer dermed fysiologien. Et vigtigt reguleringsprotein kaldet SHBG (sex hormon-binding globulin) er øget 45 gange i vinterbjørnen og er åbenbart vigtig for dvalens opretholdelse, hvilket er en hidtil ukendt funktion for dette protein.

Der er meget at lære endnu

Det skandinaviske bjørneprojekt

Projektet blev startet i Sverige i 1984 og udvidet til Norge i 1987.

I 2009 blev det udvidet med ønsket om at skabe forståelse for mulig medicinsk anvendelse af bjørnens bemærkelsesværdige tilpasning til 6 måneders inaktivitet.

En række danske eksperter inden for blodiltning, fedtomsætning (Aarhus universitet), hjerterytme (Gentofte Hospital), brunt fedt (Københavns Universitet), stamceller og proteinforskning (Aalborg Universitet) er efterfølgende blevet involveret.

Forskerteamet har ekspertiser inden for sporing, håndtering og bedøvelse af dyr, logistik og prøveudtagning og består af veterinærer, medicinere og biokemikere.

Der er fortsat nok at tage fat på. Vi formoder, at den helt overordnede forberedelse til dvale, opretholdelse af dvale og afslutning på dvaletilstanden er styret af lysintensiteten, muligvis via temperaturen. Det er et centralt grundvidenskabeligt spørgsmål for biologer, og her kommer vi til kort som kemikere og læger.

Vores bidrag har bestået i at vise, hvordan et dyr/menneske er udstyret til at kunne overleve ekstreme tilstande ved at økonomisere med kroppens ressourcer gennem en forenkling af blodets proteinsammensætning. Derfor gælder det fremover om at lære at styre kroppens reaktioner i en ønsket eller nødvendig retning med så enkle midler som muligt.

Med vores teknologi har vi kunnet analysere plasmaproteiner over en vis størrelse, men ikke de mindre peptidhormoner, der signalerer til kroppens celler om at tilpasse sig til organismens behov.

Der er derfor fortsat meget at lære om pattedyrs fysiologi, men når vi gør det, kan det være et spring til at forebygge blodpropper, åreforkalkning, diabetes, fedme, knogleskørhed og liggesår hos mennesker.

Metoder og resultater
metobolite_og_protein_bjoerne_gaar_i_hi

Figurer efter: Welinder et al. (2016)

Niveauerne af blodceller samt af cirka 200 dominerende proteiner af 150 metabolitter, især aminosyrer og fedtstoffer, blev bestemt i en vinter- og en sommerblodprøve for hver enkelt bjørn med state-of-art massespektrometriske metoder og certificerede kliniske analyser.

For hver blodkomponent beregnes herefter forholdet mellem vinter- og sommerniveauerne i hver bjørn. Vores resultater er herefter bedømt ud fra middelværdierne for syv unge bjørne. Resultaterne for ændringer i protein- og metabolit-koncentrationer er illustreret i de to figurer.

Hvert enkelt proteins koncentration om vinteren (W) er sammenlignet med koncentrationen om sommeren (S). Forholdet W/S er afbildet og viser, at der er mindre af de fleste proteiner om vinteren. Den vandrette akse viser, om koncentrationerne er gået op (til højre) eller ned (til venstre).

Den lodrette akse viser den statistiske sandsynlighed (p-værdier) for, at W/S værdierne er korrekte. De værdier, der ligger over den stiplede linje, anses for sikre. Nogle få proteiner er stærkt øgede om vinteren, for eksempel de to i den røde cirkel.

Sex hormone-binding globulin (SHBG) er forhøjet med en faktor 45, mens lipasen CEL er forhøjet 32 gange. Metabolitterne er mere jævnt fordelt. Det betyder, at de fleste metabolitter har en ændret koncentration om vinteren. Nogle af de signifikant øgede metabolitkoncentrationer finder vi for aminer med mere end 2 kvælstofatomer, for eksempel creatinin, der er øget 4 gange.

Så her gemmes det kvælstof, som bjørnen ikke kan udskille via urinen, mens den er i hi.

Det sker