Overset evolutionsform kan give bedre forståelse for kræft
Ny dansk forskning viser, hvordan celler prøver at mutere sig fra at sulte ihjel. Forskningen giver indblik i overset evolutionær mekanisme, der muligvis spiller stor rolle i forståelsen af cancer, siger professor.
evolution, genetik, retromutagenese

Danske forskere har fundet beviser for en overset evolutionær mekanisme, som giver indblik i blandt andet aldring og cancer. (Foto:Shutterstock)

Ny dansk forskning viser, at bakterier muterer specifikke steder i arvemassen, når de sulter.

Det er en desperat satsning for at overleve, men det virker rent faktisk, og ved at mutere kan cellerne udvikle nye egenskaber, der kan hjælpe dem igennem barske tider.

Det danske forskningsresultat peger samtidig på eksistensen af en overset evolutionær mekanisme, hvor alting er vendt på hovedet.

»Det er meget interessant, at cellen kan aktivere en hovedkontakt, der fører til mutationer i arvematerialet. Men det giver god mening,« fortæller seniorforsker Morten Nørholm fra The Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved Danmarks Tekniske Universitet og forklarer hvorfor:  

»For cellen kunne i princippet også vælge at tænde for alle sine gener for at overleve, men det ville koste for meget energi. Derfor vælger den kun at bruge energi på at tænde for de her hovedkontakter i håbet om, at aktiviteten kan give nogle brugbare ændringer i DNA’et.«

Historien kort
  • Dansk forskning har opdaget, at bakterier bestemte steder i arvemassen muterer, når de sulter.
  • Opdagelsen kan samtidig bruges som bevis for en anden evolutionsmekanisme kaldet retromutagenese, hvor mutationen ikke sker i selve DNA'et, men i oversættelsen fra DNA til mRNA.
  • Opdagelsen kan blandt andet hjælpe med at forstå, hvad der sker, når celler bliver gamle, hvilket kan hjælpe med forståelsen af cancer, der ofte er et tegn på, at celler bliver gamle. 

Forskningsresultatet, der er sket i samarbejde med den franske professor Antoine Danchin fra Institut Pasteur, er for nylig offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Scientific Reports.

Mutationer og evolution hænger sammen

Her bliver vi lige nødt til at have lidt baggrundsviden for at forstå det nye forskningsresultat.

Den normale kommandovej i cellers evolution går fra DNA til mRNA til proteiner.

Det dobbeltstrengede DNA indeholder cellens genetiske kode, der overføres fra generation til generation. Det enkeltstrengede mRNA laver en kopi af den ene DNA-streng og gør den klar til at blive brugt som en skabelon til at lave proteinerne, der udfører størstedelen af cellens funktioner.

Det vil sige, at mutationer i DNA’et leder til ændringer i mRNA’et, som leder til ændringer i proteinerne. Er ændringerne gavnlige, giver de den enkelte celle en større chance for at overleve, og mutationen bliver ført videre til næste generation.

I den videnskabelige lingo hedder det mutagenese, når cellernes DNA muterer og skaber nye gener og dermed også nye proteiner.

Det er samtidig en af de absolutte hjørnesten i evolutionen.

Finder anderledes evolutionær mekanisme

I det nye forskningsresultat har forskningsgruppen fundet beviser for en anden form for evolutionær mekanisme, som kommer i spil, når celler/bakterier bliver presset til det yderste på deres eksistensgrundlag.

Mekanismen hedder retromutagenese, og her opstår mutationerne ikke i selve DNA’et på begge DNA-strenge som ved normal evolution.

I stedet sker mutationerne i oversættelsen fra DNA til mRNA. Mutationen sker således kun på den DNA-streng, som bliver oversat til et protein, hvorefter kun gavnlige mutationer bliver overført til næste generation.

Retromutagenese

Retromutagenese er en anden form for evolutionsmekanisme end normal evolution.

Den opstår, når celler bliver pressede - for eksempel hvis de sulter eller bliver gamle.

I normal evolution sker mutationerne i DNA'et på begge DNA-strenge. Ved retromutagenese sker de i stedet, når DNA'et bliver oversat til mRNA.

Derfor sker de kun på den DNA-streng, der bliver oversat til et protein, og fordi kun mutationer, der er gavnlige, giver cellerne lov til at vokse og formere sig, er det kun de gavnlige mutationer, der bliver overført til næste generation.

Det sker, fordi kun gavnlige mutationer tillader, at cellerne vokser, kommer ud af deres pressede tilstand og kan formere sig.

Når det sker, vil bakterien dele sig, og den datterbakterie, som fik den muterede DNA-streng, vokser videre, mens den anden datterbakterie, som har den oprindelige arvemasse, ikke er i stand til at vokse.

I stedet for den normale kommandovej for evolution er udviklingen i cellen dermed gået fra ændringer i mRNA’et til ændringer i proteinerne, der leder til ændringer i det DNA, som bliver videreført til næste generation.

»Det er omvendt af det normale informationsflow, vi ser i levende organismer. Her starter det på RNA-niveau i stedet,« siger Morten Nørholm.

DNA mRNA mutation bakterier retromutagenese

Ved retromutagenese opstår mutationerne ikke i DNA’et på begge DNA-strenge som ved normal evolution. I stedet sker de i oversættelsen fra DNA til mRNA. (Foto: Shutterstock)

Potentielt ekstrem vigtig mekanisme

Paul Doetch er professor ved Emory School of Medicine og forsker i netop retromutagenese, men han har ikke deltaget i det nye studie. Han har dog læst det og udtrykker sin begejstring i en mail til Videnskab.dk.

»Studiet er et betydeligt bidrag til vores forståelse af retromutagenese og evolutionær tilpasning i mikroorganismer,« skriver Paul Doetch.

Professoren mener, at retromutagenese potentielt er en ekstremt vigtig mekanisme, når mikroorganismer skal tilpasse sig forskellige miljøer, hvilket muligvis også gælder højere organismer, inklusive mennesker.

»Denne mekanisme kan være en vigtig spiller, når bakterier bliver resistente, eller når mennesker får kræft. Hvis vi får en bedre forståelse af denne mekanisme, kan det måske gøre det nemmere at bekæmpe antibiotikaresistens i bakterier eller forstå de fundamentale processer, som leder til tumordannelse og terapiresistens i cancerceller,« skriver Paul Doetch.

Retromutagenese sker, når celler sulter

Spørgsmålet er så, hvornår denne evolutionære mekanisme kommer i spil.

Her er svaret ifølge den nye forskning, at retromutagenese sker, når celler bliver presset.

Det kan eksempelvis være, når de ikke har noget næring i deres omgivelser, eller når de ældes.

Når det sker, sætter de gang i retromutagenesen for at forsøge at mutere sig til bedre overlevelsesmuligheder uden at bruge for mange ressourcer.

»Når cellerne mangler næring, kan de ikke bare mutere i et væk og håbe på, at de skaber noget, som kan hjælpe dem ud af en dårlig situation. Da de sulter, deler cellerne sig ikke, og da cellerne ikke deler sig, virker de traditionelle evolutionære mekanismer ikke, da de først slår igennem i næste generation af celler,« forklarer Morten Nørholm og fortsætter:  

»Derfor må cellerne prøve noget nyt, og her benytter de sig af retromutagenese, hvor de rent faktisk kan se effekten af en mutation inden celledelingen.«

Kan give bedre forståelse af cancer

Morten Nørholm ser ligesom Paul Doetch flere langsigtede perspektiver i den nye opdagelse.

For det første mener han, at man kan bruge forskningsresultatet til bedre at forstå livets udvikling og aldring. 

»Det rykker ved vores forståelse af, hvad der sker, når vi og vores celler bliver gamle. Det hænger også sammen med eksempelvis kræft, da det jo er et typisk tegn på, at celler er blevet ældre. Derfor kan forståelse af retromutagenese også hjælpe os med at forstå, hvad der sker, når cancer udvikler sig,« siger Morten Nørholm.

Seniorforskeren mener også, at man på den lange bane kan bruge forståelsen i bioteknologien til blandt andet at lave enzymer eller bakterier med nogle egenskaber, som er gavnlige for os mennesker i den ene eller den anden henseende.

»Vi kan måske ændre på bakteriernes gener, så de ikke muterer og derved bevarer de egenskaber, som vi nu en gang har puttet ind i bakterierne. Man kan også forestille sig, at vi kan udnytte bakteriers evne til at lave retromutagense til at få dem til selv at udvikle nogle egenskaber, som vi ønsker, at de skal have,« siger Morten Nørholm.  

»Der er mange perspektiver i det her, hvor kun fantasien sætter grænserne.«

kræftcelle bakterier mutation evolution retromutagenese

Den nye opdagelse rykker ved forståelsen af, hvad der sker, når vores celler bliver gamle. Det hænger igen sammen med eksempelvis kræft, fordi det er et typisk tegn på, at celler bliver ældre. (Foto: Shuttershock) 

Sultede bakterier for at få dem til at mutere

I deres forskning har forskningsgruppen undersøgt retromutagense ved at sulte en masse bakterier på et vækstmedie, som bakterierne ikke kunne udnytte, da de ikke havde de molekylære værktøjer til at nedbryde næringen til brugbare komponenter.

Bakterierne kunne derfor ikke vokse og dele sig og blive til flere bakterier og via normale evolutionære veje komme ud af den knibe, som ph.d.-studerende Sofie Wendel fra DTU havde placeret dem i. De var nødsaget til enten at mutere på en anden måde eller dø.

Formålet med forsøget var at se, hvad bakterierne gjorde, når de ikke kunne udnytte den næring, de blev tilbudt.

Efter nogle dage og måneder fandt Sofie Wendel, at bakterierne alligevel var begyndt at dele sig.

Der var med andre ord sket noget med bakterierne, så de alligevel kunne spise og vokse på det vækstmedie, som de havde fået, og det var ikke konventionel evolution.

Efterfølgende gensekventerede Sofie Wendel bakteriens arvemasse for at finde frem til, hvad bakterierne så havde gjort.

Mutationer sker kun i en håndfuld gener

Blandt deres fund fandt Morten Nørholm og Sofie Wendel de første eksperimentelle beviser for retromutagenese.

De fandt blandt andet ud af, at mutationerne i bakterierne alle var sket i kun en håndfuld gener.

»Når cellerne sulter, lukker de ned for alting og holder kun gang i nogle få gener. Det vil være de gener, som bliver muteret, da mutationer oftere sker i aktive gener. Ved normal evolution vil man forvente, at mutationerne er spredt tilfældigt ud over det hele, men her fandt vi et bevis for noget andet,« forklarer Morten Nørholm.

Forskerne fandt også ud af, at retromutagense først slår ind efter fire til fem dage. Før det så han ingen tegn på, at bakterierne forsøgte at ændre på deres gener for at overleve.

Efter de fem første dage kom mutationerne jævnt fordelt over de næste par måneder.

»Nogle af mutationerne sker hyppigere, jo ældre bakterierne bliver. Det hænger sammen med, at jo ældre bakterierne bliver, des mere stressende bliver miljøet inde i cellerne, og det gør, at disse mutationer lettere kan opstå,« fortæller Morten Nørholm.

Han forklarer, at de fandt, at bakterierne kun holder gang i nogle hovedkontakter, såkaldte globale transkriptionsfaktorer, der kan tænde og slukke for en masse gener, og at det er i dem, mutationerne foregår. 

» På den måde kan bakterierne regulere på en masse gener samtidig uden at spilde en masse energi på at prøve at ændre på dem enkeltvis. Det er meget smartere, når ressourcerne er knappe.«

 

Det sker