Ungdomseliksir virker på mus - nu skal stoffet testes på mennesker
Et nyt stof gør gamle mus friske, unge og rørige ved at ramme nedslidte celler og genskabe vævets funktion. Forskerne ser en fremtidig bølge af 'anti-aldrings'-medicin, som ikke blot bremser aldring, men sætter aldringen i bakgear.
Nyt stof FOXO4 anti-aldring livseliksir forynge celler væv bremse aldring mus

Det nye stof kan potentielt være en slags livseliksir, der kan forny ældet væv og give det den ungdommelige vitalitet tilbage. (Foto: Shutterstock)

Det går hurtigt for tiden med opsigtsvækkende fund af potentielle 'livseliksirer', som, stik imod naturens normale gang, viser, at det kan være muligt at skrue tiden tilbage og puste nyt liv i en ellers ældet krop - i hvert fald for mus.

I december 2016 viste amerikanske forskere, hvordan en gen-cocktail af fire gener kan forynge vævet og forlænge livet med 30 procent i mus.

Historien kort
  • Et nyt stof kan målrettet få ældede celler til at begå selvmord.
  • Sprøjtet ind i ældede forsøgsmus virker stoffet som en foryngelseskur, dvs. gendanner vævs tabte funktion og øger musenes fitness.
  • Stoffet kan potentielt være både en nyt kræftmedicin samt en anti-aldringsmedicin til mennesker, der vender aldringsprocessen. 

Nu viser et hollandsk forskerhold, hvordan et nyt stof kan fjerne ældede celler og bringe nedslidt væv tilbage til ungdommelig form og funktion i mus.

»Vi har et potent stof mod aldring, og alle spørger, om det virker i mennesker. Vi er på rette på vej, og jeg er sikker på, der vil være anti-aldringsstoffer i klinikken inden for de næste 10 år,« siger ph.d. Peter de Keizer, der er molekylæbiolog ved Erasmus University Medical Center i Rotterdam, Holland, og står bag det nye studie.

»Det er et meget spændende og lovende studie efter min mening,« siger molekylærbiolog og lektor fra Aarhus Universitet, Tinna Stevnsner, der selv forsker i aldring, men ikke har deltaget i studiet

Forskningen er netop offentliggjort i det højt ansete videnskabelige tidsskrift Cell.

Solens stråler ødelægger cellerne

Aldring er en biologisk gåde, og forskerne ved dybest set ikke, hvorfor vi ældes, og om der er en øvre grænse for, hvor gammel man kan blive.

Men de seneste år har molekylærbiologerne gjort store fremskridt i at forstå aldringens aspekter, og hvad der sker på det mindste cellulære og molekylære plan, når cellerne i vævet ældes og så at sige går på pension i en tilstand kaldet 'senescens'.

Vores celler er konstant udsat for et bombardement af Solens ultraviolette stråler og kosmisk stråling, der kan ødelægge cellens arvemateriale og potentielt vævets funktion. Hvis man er rigtig uheldig, kan det endda resultere i sygdomme som kræft.

Nyt stof FOXO4 anti-aldring livseliksir forynge celler væv bremse aldring mus

To hurtigt aldrende mus. Den til venstre er behandlet med forskernes nye 'livseliksir', mens den til højre er en ubehandlet kontrolmus. Den behandlede mus er mere aktiv, har bedre fitness, og dens pels er genskabt, hvor kontrolmusen tydeligt har store, skaldede pletter. Selvom viden om hårtab ikke er det væsentligste resultat, åbner fundet potentielt for nye cremer, der kan genskabe håret. (Foto: Peter L.J. de Keizer)

Vores høje alder var aldrig meningen evolutinært set

Heldigvis har cellerne mange sikkerhedsforanstaltninger, som kan reparere DNA'et. Men de er ikke fejlfri, og når reparationsapparatet kikser, beskyttes vævet af en sidste mekanisme - den skadede celle kan enten blive ofret for helheden ved at induceres til selvmord (apoptose), eller den kan lade sig pensionere.

Det sidste lyder jo unægteligt mest behageligt set fra cellens synspunkt, og lidt ligesom pensionister har det vist sig, at senescente celler godt nok er fuldstændigt stoppet med at dele sig, men de er stadig aktive og bidrager. Blandt andet udskiller de signalstoffer til immunforsvaret, og de hjælper med sårheling ved at aktivere de omkringliggende celler til hurtigt at lukke såret.

Normalt rydder immunforsvaret op efter sig og fjerner de senescente celler, men den mekanisme svigter med alderen, og 'pensionist-cellerne' begynder at hobe sig op i vævet og blive en byrde fra 65 år og opefter.

»Det var aldrig meningen, at vi skulle blive så gamle - vi burde være bedsteforældre som 40 årige - så der er ikke et selektionspres for, at kroppen kan slippe af med dem længere,« siger Peter de Keizer.

Stoffet FOXO4 virker mod aldring i mus

Men det er her, Peter de Keizers og andres forskning det seneste årti er kommet ind i billedet.

Det viser sig - og det lyder lidt brutalt - at når man eksperimentelt udrydder 'pensionist'-cellerne med viruspartikler eller genetiske systemer, så liver det omkringliggende væv op igen til en ny, frisk start.

Sagen er bare, at hverken virus eller de genetiske systemer er særligt anvendelige i mennesker, men nu har Peter de Keizer fundet et stof, som formentlig er. (Læs mere i boksen under artiklen)

Det spændende var så, om stoffet også havde en positiv effekt, når de sprøjtede det ind i levende mus for at 'snigmyrde' de ældede celler i vævene.

Nyt stof FOXO4 anti-aldring livseliksir forynge celler væv bremse aldring mus

Forskerne ved meget lidt om, hvorfor vi ældes, men de seneste år er molekylærbiologerne blevet meget klogere på aldringens aspekter. (Foto: Shutterstock)

Stoffet kan potentielt være livseliksir

Både hos mus, som er naturligt ældede, og hos genetiske modelmus, som ældes hurtigt, så forskerne forbløffende gode effekter.

Musene genvandt store pletter af tabt pels, de blev mere aktive og udforskende og kunne løbe dobbelt så lang som ubehandlede kontrolmus.

De oplivende resultater sås ikke mindst i de indre organer - specielt nyrerne, hvor musene genvandt tabt funktion.

Når kroppen ældes, svigter nyrerne gradvist, og der kommer urea-stof i blodet, som helst skulle blive i urinen. Men den effekt neutraliserede det nye stof fuldstændigt i musene.

Det er altsammen meget lovende og tyder på, at stoffet potentielt kan være slags livseliksir, der kan forny ældet væv og give det den ungdommelige vitalitet tilbage.

Gode indikationer - men langt igen

Der er dog stadig langt igen.

Nyt stof FOXO4 anti-aldring livseliksir forynge celler væv bremse aldring mus

Der skal langt flere undersøgelser af stoffets effekt til, inden man kan vurdere dets potentiale, men Peter de Keizer fortæller, at det første skridt til undersøgelser i mennesker alerede er undervejs. (Foto: Shutterstock)

»Forskerne har her kun undersøgt relativt få aldrings-karakteristika, så det er oplagt, at der skal foretages langt flere undersøgelser af stoffets effekt, inden man kan vurdere dets potentiale. For eksempel er det slet ikke undersøgt, hvorledes hjernevæv og aldersassocieret neuro-degeneration (aldersbetinget forfald i hjernen, red.) og kognition påvirkes af behandling med peptidet,« siger Tinna Stevnsner.

Det tøver Peter de Keizer ikke med at medgive, men han fortæller, at det første skridt til undersøgelser i mennesker er undervejs.

Han er i de indledende forhandlinger med investorer om at teste stoffet på en meget alvorlig form for hjernekræft, glioblastoma multiforme, hvor patienterne kun lever i et halvt til et helt år og i dag ikke har andre behandlingsmuligheder end strålebehandling.

Det viser sig, at i denne samt andre kræfttyper, inklusiv sene stadier af brystkræft og prostatakræft, har kræftcellerne de biomarkører, som indikerer, at peptidet vil kunne virke og få cellerne til at begå selvmord.

»I 18 ud af 20 prøver fra hjernekræftpatienter ser vi allerede, at peptidet virker, så det er fokus lige nu,« siger Peter de Keizer.

Forsøgene kan samtidig bane vejen for anti-aldringsforsøg på mennesker ved at afklare stoffets bivirkninger.

Mange nye stoffer kan være på vej
Nyt stof FOXO4 anti-aldring livseliksir forynge celler væv bremse aldring mus

Peter de Keizer mener, at hans nye stof har potentiale til i fremtiden ikke bare at udsætte aldring, men rent faktisk skrue aldringen tilbage og forny væv. (Foto: Shutterstock)

Om stoffet vil ende med at føre til en 'livseliksir', er endnu for tidligt at sige, men på hele feltet af 'anti-aldring' er Peter de Keizer meget positiv.

»Nye firmaer springer op som champignoner for tiden, og det kan gå hurtigere, end vi tror,« siger han og peger også på forsøgene med Yamanaka-faktorer fra december som en del af den hastige udvikling.

»Jeg ser tre fronter. Der er stoffer, som udsætter aldringen, stoffer som gendanner vævets funktion og endelig stoffer, som skruer tiden tilbage og forynger vævet ved at kickstarte stamceller, ligesom med Yamanaka-faktorerne,« siger Peter de Keizer.

For at forstå de tre fronter kan man sammenligne kroppen med en bil:

  1. Den første tilgang er at forlænge levetiden gennem bedre vedligeholdelse.
  2. Den anden er at skifte dårlige dele ud.
  3. Den sidste er at give bilen helt nye dele.

»De tre kommer til at gå hånd i hånd, men i fremtiden vil vi ikke bare som hidtil kunne udsætte aldring, men rent faktisk skrue aldringen tilbage og forny væv. Vores stof kan måske også det sidste,« siger Peter de Keizer.

Proteinet FOXO4 forhindrer, at 'dødsknappen' aktiveres

Baggrunden til de nye, opsigtsvækkende resultater begyndte oprindeligt, da Peter de Keizer studerede cellens grundlæggende beslutning om enten at begå selvmord eller blive senescent.

For at gøre en lang historie kort viste han og kollegerne, at 'pensionist'-cellerne faktisk er på nippet til at begå selvmord, men at et enkelt protein, FOXO4, forhindrer, at 'dødsknappen' aktiveres og dermed holder dem i live.

»Ved at tænde eller slukke for FOXO4 kan vi få cellen til at vælge senescens eller selvmord,« siger Peter de Keizer.

Det spændende er, at FOXO4 næsten kun er aktiv i senescente celler efter DNA-skader, og man derfor potentielt kan målrette et stof mod FOXO4, uden at det vil have en masse grimme bivirkninger i det normale væv.

Designer en 'pensionist-killer'

Peter de Keizer og kolleger viste, at FOXO4 virker ved at binde til et meget kendt anti-kræft protein, kaldet p53, i cellekernen.

P53 er en vigtig 'vogter' af DNA'et, som beskytter os mod farlige mutationer, bl.a. ved at inducere et selvmordsprogram, så DNA-skader ikke fører til kræft, og det er den mekanisme, som FOXO4 blokerer.

Forskerne kendte den 3-dimensionelle struktur af FOXO4-p53 bindingen, og Peter de Keizer besluttede at udvikle et lille stof, som kunne gå ind og blokere den interaktion.

Det lyder nemmere sagt end gjort, og mange andre har måttet opgive lignende forsøg.

»Folk sagde at det aldrig ville lykkes‚« siger Peter de Keizer.

Men han og kollegerne var dygtige og stædige, så fire år og mange fejlslagne eksperimenter senere stod de med en version, der virkede i petriskålen og effektivt skubbede FOXO4 til side, så p53 blev fri og aktiverede et 'selvmordsprogram'.

Nyt stof FOXO4 anti-aldring livseliksir forynge celler væv bremse aldring mus

Grafik over mekanismen bag det nye stof. Fra øverst venstre og med uret: Stoffet FOXO4-DRI skubber FOXO4 væk fra p53 indeni cellekernen på senescente celler. P53 flytter derpå ud af cellekernen og aktiverer et selvmordsprogram ved at få cellens energifabrikker, mitokondrierne, til at eksplodere. I både modelmus og naturligt ældede mus forynger stoffet musenes aktivitet, udseende og funktion af indre organer. I vævet fjerner FOXO4-DRI de ældede celler og vækker formentlig slumrende stamceller op til dåd, så de overtager de mistede cellers plads og genskaber funktionen. (Grafik: Cell)

Lyt på Videnskab.dk!

Hver uge laver vi digital radio, der udkommer i form af en podcast, hvor vi går i dybden med aktuelle emner fra forskningens verden. Du kan lytte til den nyeste podcast i afspilleren herunder eller via en podcast-app på din smartphone.

Har du en iPhone eller iPad, kan du finde vores podcasts i iTunes og afspille dem i Apples podcast app. Bruger du Android, kan du med fordel bruge SoundClouds app.
Du kan se alle vores podcast-artikler her eller se hele playlisten på SoundCloud